Мутации в гене PHACRT1 ассоциированы с мультифокальной эпилепсией с инфантильными спазмами и гипсаритмией

Мальчику с мультифокальной эпилепсией с инфантильными спазмами и гипсаритмией с минимальными органическими поражениями структур головного мозга была проведена ДНК-диагностика с использованием полного секвенирования экзома. В результате был найден гетерозиготный миссенс-вариант в гене PHACTR1, который кодирует белок принадлежащий к семейству белков кофакторов G-актин-связывающей протеинфосфатазы 1 (PP1). Ранее PHACTR1 не был связан с заболеваниями человека. 

Обнаруженный миссенс-вариант оказался de novo вариантом. Проведённые функциональные исследования in vitro с участием английских коллег показали, что мутация снижает сродство белка PHACTR1 к G-актину и увеличивает его склонность к образованию комплексов с каталитической субъединицей PP1. Эти свойства связаны с измененной субклеточной локализацией белка PHACTR1 и повышенной способностью индуцировать перестройки цитоскелета.

«Данная работа началась 5 лет назад, когда Федор Коновалов обнаружил эту находку» - рассказал об этом Андрей Марахонов - «Но несмотря на то, что нам удалось сделать эксперименты по доказательству влияния мутации на функцию белка PHACTR1, мы не смогли на тот момент опубликовать эту работу в хорошем журнале. Ревьюиры хотели более убедительных доказательств или большего количества пациентов. Поэтому мы продолжили научную работу. Однако для таких генов её не так-то просто вести. Попытка создать модельную линию рыбок обернулась неудачей. Поэтому мы решили более тщательно провести молекулярные исследования.

Проведя глубокий анализ литературы и различных баз данных, мы выдвинули гипотезу о том, что PHACTR1 может взаимодействовать с калиевым каналом Slack. При этом было известно, что мутации в Slack связаны со злокачественными мигрирующими парциальными приступами в младенчестве, характеризующиеся также судорогами и умственной отсталостью. Клиническая картина у таких пациентов оказалась во многом похожа на болезнь нашего пациента. Поэтому мы решили, что и PHACTR1 и Slack находятся в одном молекулярном пути. Эта идея и отображена в опубликованной нами работе.»

Marakhonov AV, Přechová M, Konovalov FA, Filatova AY, Zamkova MA, Kanivets IV, Solonichenko VG, Semenova NA, Zinchenko RA, Treisman R, Skoblov MY. Mutation in PHACTR1 associated with multifocal epilepsy with infantile spasms and hypsarrhythmia.
Clin Genet. 2021 Jan19. doi: 10.1111/cge.13926.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cge.13926

Схема молекулярного взаимодействия нарисована А.Ю. Филатовой со слов А.В.Марахонова и М.Ю.Скоблова.