Анализ мРНК выявил новый патогенный вариант в гене EIF2S3, приводящий к синдрому MEHMO

Синдром MEHMO — это редкий тип Х-сцепленной умственной отсталости, сопровождающийся эпилептическими припадками, гипогенитализмом, микроцефалией и ожирением (OMIM 300148). Данное заболевание очень редкое, с частотой менее 1 на миллион новорождённых. В литературе описано менее 30 пациентов с таким синдромом.

В Медико-генетический научный центр обратилась семья для проведения медико-генетической консультации. При сборе анамнеза оказалось, что у пробанда есть двоюродный брат со схожей патологией. Особенности клинической картины позволили врачам-генетикам МГНЦ заподозрить у пробанда и его двоюродного брата синдром MEHMO.

Известно, что причиной синдрома MEHMO являются патогенные варианты в гене EIF2S3. Ген EIF2S3 имеет 12 белок-кодирующих экзонов. Оптимальным инструментом ДНК-диагностики для поиска патогенных вариантов в гене EIF2S3, является секвенирование по Сэнгеру всех кодирующих экзонов. При этом в литературе описано, что в большинстве случаев ДНК-диагностика синдрома MEHMO проводится с помощью экзомного секвенирования. Однако поскольку синдром MEHMO является редким заболеванием, в МГНЦ не оказалось разработанной системы для его ДНК-диагностики. При этом ген EIF2S3 имеет достаточно высокий уровень экспрессии в крови, поэтому было решено провести анализ его мРНК в лаборатории функциональной геномики.

В результате был выявлен ранее неописанный миссенс вариант NM_001415.3:c.820C>G; p.(Leu274Val) в гемизиготном состоянии у обоих двоюродных братьев. Такой же вариант был обнаружен и у женщин-членов семьи в гетерозиготном состоянии.

Ранее было показано, что патогенные варианты в гене EIF2S3 приводят к хронической активации интегрированной реакции на стресс (integrated stress response - ISR), маркером чего служит увеличение экспрессии гена DDIT3. Данный ген кодирует транскрипционный фактор, который приводит к остановке клеточного цикла и запуску апоптоза в ответ на клеточный стресс. Поэтому для исследования патогенности найденного миссенс варианта c.820C>G был проведён анализ экспрессии гена DDIT3, который оказался значительно повышен у пациента по сравнению с контролем.

Проведённый комплексный анализ позволил оценить найденный вариант как вероятно-патогенный, и полноценно провести медико-генетическое консультирование обратившейся семьи.

Nadezda Ivanova, Victoria Serzhanova, Nina Demina, Darya Guseva, Mikhail Skoblov. mRNA analysis revealed a novel pathogenic EIF2S3 variant causing MEHMO syndrome. European Journal of Medical Genetics. Volume 65, Issue 2, 2022, 104421, ISSN 1769-7212. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104421. (Q3, IF- 2.708)

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1769721222000027