Всероссийская мультимедийная конференция «Генная терапия: настоящее и будущее»
14 декабря 2022 года в Москве состоялась Всероссийская мультимедийная конференция «Генная терапия: настоящее и будущее», где ведущие эксперты обсудили перспективы, которые открывает персонализированный подход в сферах неврологии, эндокринологии, в лечении как моногенных, так и мультифакторных заболеваний. Отдельная дискуссия была посвящена геномному редактированию как перспективному подходу генной терапии.
Организатором мероприятия выступила Ассоциация медицинских генетиков при поддержке ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».
Модераторами пленарного заседания выступили академик РАН, директор ФГБНУ «МГНЦ», президент Ассоциации медицинских генетиков России, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России Сергей Куцев и заведующая лабораторией редактирования генома ФГБНУ «МГНЦ», к.м.н. Светлана Смирнихина.
Генная терапия и ранняя диагностика
Сергей Куцев, директор Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, академик РАН сообщил о первых результатах применения препарата онасемноген абепарвовек пациентами, выявленными в ходе пилотного проекта массового неонатального скрининга на спинальную мышечную атрофию. Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова запустил пилотный проект в начале 2022 года в 8 регионах России. На сегодняшний день выявлено 19 пациентов со спинальной мышечной атрофией на досимптоматической стадии.
«Двенадцать из этих детей уже получили генозаместительный препарат онасемноген абепарвовек. Несколько детей наблюдаются уже в течение 5 месяцев, и результаты говорят о том, что их развитие соответствует норме их возраста. Это потрясающий результат», - сообщил Сергей Куцев.
Академик РАН, заместитель директора по научной работе Научного центра неврологии Сергей Иллариошкин рассказал о зарубежных наблюдениях применения препарата нусенерсен для лечения спинальной мышечной атрофии 1 типа, которые проводятся уже в течение 1 года. Они показывают высокую эффективность терапии: бессобытийная выживаемость пациентов повышается с 30 до 70%.
«На наших глазах препараты генной терапии фактически меняют традиционное представление о делении СМА на различные типы и подтипы, меняются прогнозы течения заболевания. Так, например, при назначении лечения на пресимптоматической стадии болезнь может не развиться вовсе либо манифестировать в более поздние сроки. При назначении специфического лечения в ранней стадии СМА заболевание протекает в более мягкой форме, можно сказать, что имеет место трансформация фенотипа СМА 1 типа в СМА 2 типа. Исследования показывают, что если препарат назначен максимально рано, до появления двигательных проявлений болезни, то можно достичь практически нормальных моторных показателей развития ребенка. Поэтому сейчас идет борьба за максимально раннюю диагностику», - подчеркнул Сергей Иллариошкин.
Генная терапия в неврологии – переход к персонализированной медицине
Генная терапия позволяет говорить о персонализированном подходе в лечении неврологических заболеваний. Яркий пример тому – история ребенка из США с диагнозом нейрональный цероидный липофусциноз, причиной которого стала редкая мутация. В кратчайшие сроки был разработан индивидуальный препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида. За 4 года его применения врачи наблюдали улучшение клинической картины.
«Это поразительный пример в истории медицины, когда ради одного пациента был создан такой препарат. К сожалению, спасти пациентку все же не удалось, но полученный опыт ставит ряд вопросов этического, правового плана и перед обществом, и перед разработчиками. Чем дальше будет развиваться практика разработки подобных препаратов, тем больше вопросов будет возникать», - отметил Сергей Иллариошкин.
Сегодня развиваются также отечественные технологии генной терапии. Несколько лет назад был создан инновационный препарат для лечения бокового амиотрофического склероза. Он представляет конструкцию рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц, экспрессирующих гены фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиогенина человека (ANG). Исследования показали, что препарат замедлял скорость нарастания неврологического дефицита и дыхательных нарушений у пациентов. В силу разных причин выпуск препарата был приостановлен, однако сейчас планируется создание новой его версии, и уже начата серия экспериментов на трансгенных мышах.
«Нами достигнута договоренность о создании улучшенной версии препарата на этой же модели с перспективой внедрения в клинику. Генная терапия сегодня – это целый ряд новых подходов, которые активно разрабатываются, и, я надеюсь, будут внедряться в клинику в ближайшие годы, в том числе с участием отечественных разработчиков. Мы вступаем в новый век генной терапии и персонализированной неврологии», - резюмировал Сергей Иллариошкин.
Перспективы генно-клеточной терапии в лечении мультифакторных заболеваний
Сегодня в России насчитывается 65 миллионов жителей, страдающих тем или иным эндокринным заболеванием. Мария Воронцова, ведущий научный сотрудник отделения детской диетологии и репродуктивного соматического развития НМИЦ Эндокринологии, заведующая лабораторией молекулярной эндокринологии МГУ им. Ломоносова, член президиума Российской ассоциации содействия науке подчеркнула, что все актуальные стратегии генной терапии применяются и в области эндокринологии. Она подробно остановилась на перспективах лечения сахарного диабета 1 типа, в частности, на современных подходах к индукции секреции инсулина и снижения риска аутоиммунного ответа. Применение CRISP\Cas9 позволяет добиться того, что клетки печени и кишечника, также, как и бета-клетки поджелудочной железы, становятся способны производить инсулин.
«Однако возникают риски того, что эти клетки подвергнутся аутоиммунной агрессии. В таких случаях применяются комбинированные подходы с использованием моноклональных антител к рецепторам T-клеток, которые приводят к их инактивации. Эффективность терапии повышается до 80%, но пока это показано на биологических моделях», - подчеркнула Мария Воронцова.
Также в терапии сахарного диабета большие перспективы открывает применение мезенхимальных стромальных клеток (МСК), поскольку они имеют иммуномодулирующие свойства. Исследования на животных показали, что введение МСК способствует повышению выживаемости и даже регенерации бета-клеток поджелудочной железы.
«Было замечено, что подсаженные МСК, находясь рядом с клетками островков Лангерганса, сами начинали дифференцироваться в клетки, подобные бета-клеткам, производящие инсулин. Также МСК способны снижать иммунный ответ и защищать бета-клетки от аутоиммунной агрессии. В связи с этим набирает популярность исследование трансплантации бета-клеток, выращенных in vitro, совместно с мезенхимальными стромальными клетками», - рассказала Мария Воронцова.
Сергей Куцев отметил, что разрабатываемые генно-клеточные подходы открывают новые возможности в лечении мультифакторных заболеваний.
Геномное редактирование: прорыв 2022 года
Около половины всех созданных препаратов на основе CRISPR\Cas9, проходящих сегодня клинические исследования, направлено на лечение онкологических заболеваний. Однако ни один из них пока не дошел до третьей фазы. Препаратов для лечения моногенных заболеваний, прошедших доклинику, сегодня всего три, однако их клинические испытания на финальной стадии.
«Прорыв 2022 года – это три клинических исследования третьей фазы препаратов на основе CRISPR\Cas9 для лечения моногенных заболеваний, мы стоим на пороге одобрения первого в мире препарата на основе CRISPR\Cas9», - рассказала заведующая лабораторией редактирования генома Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, к.м.н. Светлана Смирнихина.
Так до третьей фазы дошел препарат для лечения бета-талассемии: с помощью геномного редактирования можно добиться стимуляции выработки фетального гемоглобина, который будет замещать гемоглобин взрослых. Уже показано увеличение доли фетального гемоглобина у разных пациентов, и этот эффект долговременный.
На разных стадиях клинических исследований находятся препараты на основе метода геномного редактирования для лечения таких моногенных заболеваний, как серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, гемофилия В, мукополисахаридозы I и II типов, врожденный амавроз Лебера 10, наследственный транстиритиновый амилоидоз, миодистрофия Дюшена.
Редактирование генома при мышечной дистрофии Дюшенна в МГНЦ
В лаборатории редактирования генома МГНЦ предложили собственный подход лечения миодистрофии Дюшенна. Он направлен на исправление мутации в гене DMD, приводящей к сдвигу рамки считывания. Подход заключается в вырезании 11 – 12 экзонов с помощью CRISPR\Cas9, таким образом, синтезируемый белок способен выполнять большую часть своих функций. Первые лабораторные работы и исследования научной литературы показали перспективность такого подхода.
«В литературе описан один пациент с делецией 11 – 12 экзона. Первые признаки заболевания стали отмечаться в возрасте двадцати лет: это слабость, быстрая утомляемость. Случай примечателен тем, что у пациента нет мышечных проявлений болезни, при этом выявлена кардиомиопатия. Это говорит нам о том, что миодистрофия Дюшенна может протекать в более легкой форме, и наша цель – добиться того, чтобы перевести тяжелый фенотип заболевания в более мягкий», - рассказала ведущий научный сотрудник лаборатории редактирования генома МГНЦ Ольга Левченко.
На клетках линии HEK 293T исследователи выполнили поиск наилучших вариантов плазмид, а затем провели эксперименты на миобластах здоровых доноров. Результаты говорят о том, что технология эффективна, делеция происходит на уровне ДНК и РНК. В скором времени исследователи планируют перейти к работе с клетками пациентов с соответствующей мутацией в гене DMD, их в базе данных насчитывается 21 человек.
Видеозаписи конференции для медицинских специалистов будут в скором времени доступны на сайте https://genetherapy.significo.ru/
Материал о работе конференции "Генная терапия: настоящее и будущее" в эфире выпуска "Вести" канала Россия. Смотрите с 12:05 https://smotrim.ru/video/2530353