Состоялась Всероссийская мультимедийная конференция с международным участием «Орфанетика»

Организаторами мероприятия выступили Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова и Ассоциация медицинских генетиков.

Наследственные скелетные дисплазии

Отдельная секция конференции была посвящена наследственным скелетным дисплазиям – обширной гетерогенной группе заболеваний. Скелетные дисплазии характеризуются аномальным формированием и ростом костной и хрящевой ткани. Современная классификация наследственных скелетных дисплазий включает более 700 нозологических форм. Растет количество исследованных генов, патогенные варианты в которых приводят к этим заболеваниями - сегодня их насчитывается 552. Возраст манифестации может быть разным. Некоторые формы диагностируются еще внутриутробно, в первом триместре беременности, некоторые проявляются в подростковом возрасте. Отдельные заболевания уже при рождении ребенка могут иметь острое начало, например, сопровождаться дыхательной недостаточностью у детей с узкой грудной клеткой, короткими ребрами и специфическим симптомом в виде трезубца в области подвздошных костей. В большинстве случаев заболевания дебютируют у детей. Рентгенологические исследования – неотъемлемая часть диагностики этих заболеваний.

Заведующая Научно-консультативным отделом МГНЦ, доцент кафедры биохимической генетики и наследственных болезней обмена веществ ИВиДПО МГНЦ, д.м.н. Татьяна Маркова отметила, что тщательно собранный анамнез – первый шаг к дифференциальной диагностике. В первую очередь необходимо выяснить, в каком возрасте у пациента стали отмечать низкий рост, уточнить длину тела при рождении, наличие подобных случаев в семье, узнать рост родителей, братьев и сестер. На приеме рекомендуется уделять особое внимание оценке пропорций телосложения.

«Рост является предиктором тяжести скелетных дисплазий. Низким считается рост меньше 2 стандартных отклонений. Тяжелая низкорослость – от 3 стандартных отклонений. Очень важно уделять внимание пренатальному анамнезу. Почти 100 нозологических форм скелетных дисплазий возникаю внутриутробно. Современные 3Д технологии позволяют выявить специфические признаки отдельных нозологических форм при проведении пренатального ультразвукового исслдеования. Очень важно узнать у родителей возраст дебюта заболевания. Так пациенты с ахондроплазией отличаются тем, что уже при рождении имеют низкий рост, и этот признак прогрессирует на первом году жизни до минус 3 стандартных отклонений. Кроме того, у детей отмечается макроцефалия, выступающий лоб, седловидная переносица. В то время как у пациентов с псевдоахондроплазией рост при рождении нормальный, окружность головы в норме, обычный лицевой фенотип, а заболевание дебютирует в возрасте 2 лет в виде задержки роста и появления деформаций», - подчеркнула Татьяна Маркова.

Тщательно собранный анамнез, результаты рентгенологических исследований определяют дальнейший алгоритм молекулярно-генетического поиска. При подозрении на ахондроплазию будет проводиться скрининг частых мутации в гене FGFR3, это дает подтверждение диагноза в 98 – 99% случаев. При подозрении на акромезомелическую дисплазию необходимо секвенирование панели генов, либо полноэкзомное или полногеномное исследование. Если у пациента подозревается псевдоахондроплазия, в первую очередь будет исследоваться ген COMP.

В МГНЦ работает бесплатная диагностическая программа генотипирования больных ахондроплазиеи, а благодаря фонду «Круг добра» детям доступна патогенетическая терапия.

По данным МГНЦ, ахондроплазия встречается с частотой 1 на 22 000 случаев, а псевдоахондроплазия в 1 случае из 60 000 человек. На сегодняшний день в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова подтверждено 30 случаев этого заболевания.

В МГНЦ провели анализ большой когорты пациентов детского возраста с коллагенопатиями 2 типа. Это группа заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, причина которых – патогенные варианты гена COL2A1. Он кодирует коллаген 2 типа – важный компонент внеклеточного хрящевого матрикса. Он участвует в процессах роста костей, формирования суставных поверхностей, входит в состав пульпозных ядер межпозвоночных дисков, стекловидного тела глаз, структур внутреннего уха. Именно это обуславливает вариабельную клиническую картину.

На основании исследований 60 пациентов специалисты МГНЦ выделили наиболее тяжелые и легкие нозологические формы коллагенопатий 2 типа. К первым относятся врожденная спондилоэпифизарная, спондилоэпиметафизарная дисплазия, а также дисплазия Книста. Ко вторым относится синдром Стиклера 1 типа и легкие формы спондилоэпифизарной дисплазии, для которых характерно преимущественно поражение тазобедренных суставов. В МГНЦ проанализировали встречаемость внескелетных проявлений: нейросенсорной тугоухости, расщелины губы и/или неба, миопии высокой степени. В ходе исследования было установлено, что эти проявления наиболее характерны для дисплазии Книста и синдрома Стиклера 1 типа. При врождённой спондилоэпифизарной и спондилоэпиметафизарной дисплазии они встречаются реже, и на первый план выходят прогрессирующие скелетные деформации, возникающие в результате нарушения оссификации длинных трубчатых костей и тел позвонков.

Подробный осмотр и сбор анамнеза пациента, а также оценка внескелетных признаков может помочь в дифференциальной диагностике, особенно в группе спондилоэпифизарных дисплазий.

«Кроме того, важно помнить о типичных рентгенологических признаках коллагенопатий 2 типа, которые могут трансформироваться по мере взросления ребенка. Поэтому, по возможности, необходимо запрашивать у пациентов рентгенологические снимки тазобедренных суставов и позвоночника, сделанные в разном возрасте», - уточнила научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ Дарья Городилова.

В 2008 году был описан новый аутосомно-рецессивный синдром BCARD. Сегодня в литературе собраны сведения только по 11 пациентам, 9 из которых выявлены в мультицентровом исследовании с участием разных стран 2019 года. Специалистам МГНЦ удалось диагностировать еще один случай синдрома BCARD, а также расширить знания о спектре его клинических проявлений.

В прошлом году в МГНЦ обратились родители девочки 11 лет, симптомы которой были схожи с синдромом Стиклера. Однако специалисты обратили внимание на задержку моторного и психоречевого развития, что не характерно для этой патологии. Экзомное секвенирование выявило 2 ранее неописанных варианта в гене PLOD3. Последующие исследования позволили доказать патогенность обоих вариантов. Публикация, посвященная клиническому случаю, в скором времени выйдет в журнале Clinical Genetic, сообщила главный научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ, врач-генетик, профессор кафедры генетики неврологических болезней ИВиДПО МГНЦ, д.м.н. Елена Дадали.

Название синдрома составлено из первых букв симптомов: B – bone abnormalities (аномалии костей), C – cataract (катаракта), AR – arterial rupture (аномалии сосудов), D - deafness (тугоухость). К заболеванию приводят патогенные варианты в гене PLOD3, сегодня идентифицировано только 7. Основные клинические проявления синдрома BCARD схожи с проявлением синдрома Стиклера: поражение эпифизов, сетчатки глаз, нейросенсорная тугоухость, дисморфичные черты лица. Однако есть ряд признаков, которые отличают синдром BCARD – это аневризмы сосудов, в том числе, головного мозга, врожденный артрогрипоз, буллезные изменения на коже, схожие с проявлением буллезного эпидермолиза. Также у пациента могут быть судороги и задержка психоречевого развития. Характерный рентгенологический признак – уплощение проксимальных эпифизов бедренных костей. Клинические проявления этих синдромов схожи, поскольку оба заболевания относятся к коллагенопатиям. Однако причина синдрома Стиклера – патогенные варианты в генах, кодирующих коллаген 9, 2, 11 типов. Продукт гена PLOD3 – лизилгидроксилаза-3, который участвует в модификации коллагена. Кроме того, этот фермент в эмбриональном периоде широко экспрессируется в хрящах, сосудах, глазах и других органах и тканях. Это обуславливает широкий спектр клинических проявлений.

На секции специалисты также обсудили синдромы Эллерса-Данло, Брука, Билса и другие.

Ген и глаз – загадки и ответы в практике

Еще одна секция мультимедийной конференции «Орфанетика» была посвящена разбору клинических случаев, обсуждению проблем и достижений в сфере наследственных офтальмологических заболеваний.

Значимость генетически детерминированной патологии в общей заболеваемости человека ежегодно растет, подчеркнула заместитель директора МГНЦ по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии, заведующая кафедрой организации здравоохранения, общественного здоровья и медико-генетического мониторинга ИВиДПО МГНЦ, член-корреспондент РАН Рена Зинченко. По ее оценке, в базе OMIM на данный момент насчитывается 7 600 заболеваний, фенотипы которых описаны в совокупности с молекулярными причинами.

«По нашим данным наследственные генетически обусловленные офтальмологические заболевания в целом составляют до 34% всех офтальмологических болезней, а среди детского населения доля наследственной патологии достигает 45%. При этом без должной помощи 65 – 70% случаев этих заболеваний приводят к инвалидизации по зрению. Сегодня насчитывается около 350 форм изолированной патологии глаз и порядка 1800 наследственных синдромов с поражением органов зрения. При этом заболевания затрагивают практически все структуры глаза. Большинство заболеваний среди наследственной патологии отличаются гетерогенностью. Например, за клиническим диагнозом врожденной катаракты стоит около 100 генов, варианты в которых могут быть связаны с этой патологией. Для большинства клинических форм отмечаются пересечения клинической картины, что затрудняет дифференциальную диагностику заболеваний. Однако мы можем идентифицировать даже ранее неописанные фенотипы», - отметила Рена Зинченко.

Благодаря сотрудничеству с испанскими коллегами был описан новый фенотип дисгенеза переднего отрезка глаза, причиной которого являются патогенные варианты в гене CRYAA.

Одно из самых частых состояний, приводящих к инвалидности - атрофия зрительного нерва. Как отметил заведующий Отделением и кафедрой офтальмогенетики МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, врач-генетик-офтальмолог высшей квалификационной категории, куратор по наследственным глазным болезням РФ, д.м.н. Виталий Кадышев, к оптической нейропатии Лебера приводят патогенные варианты как в митохондриальной ДНК, так и в ядерной. В 2021 году специалисты МГНЦ в составе международной группы ученых открыли ранее неописанный ген DNJC30, варианты в котором приводят к наследственной оптической нейропатии Лебера. Исследование этого гена включено в алгоритм молекулярно-генетической диагностики этого заболевания МГНЦ.

Распространенность наследственной оптической нейропатии Лебера оценивается в 1 случай на 50 000 человек. Наследственная оптическая нейропатия Лебера может проявиться как в раннем детском возрасте, 2 – 4 года, так и в зрелом. Самому старшему пациенту в мире диагноз был поставлен в возрасте 87 лет. В среднем болезнь проявляется в возрасте от 14 до 35 лет. Часто патологический процесс сначала затрагивает один глаз, а через несколько недель поражается второй. Также характерно стремительное снижение остроты зрения, пациент может назвать день и даже час этого события. Как отметил Виталий Кадышев, в литературе описаны случаи, когда дебют заболевания у взрослых связан со стрессорными факторами, как эмоционального характера, так и нарушением здорового образа жизни – алкоголь, курение.

«По нашим данным пациенты детского возраста составляют около 45%. Заболевание в 100% случаях при отсутствии терапии приводит к инвалидности. Потеря зрения становится причиной нарушений психоэмоциональной сферы, что может повлечь кардиологические, неврологические нарушения. Заболевание дебютирует остро, поэтому его часто путают с невритами, хотя оно не имеет отношения к воспалительным явлениям. Обязательно необходимо дифференцировать диагноз с этими болезнями, а также демиелинизирующими заболеваниями», - подчеркнул Виталий Кадышев.

Патогенные варианты приводят к дисфункции первой дыхательной цепи митохондрий, нарушению синтеза АТФ, окислительному стрессу, что влечет за собой гибель ганглиозных клеток сетчатки и последующую атрофию зрительного нерва. Выделяют 4 фазы заболевания. Первая – асимптоматическая, когда пациент не предъявляет жалоб. Примерно через полгода наступает подострая стадия, во время которой резко снижается зрение. Следом идут динамическая фаза, которая длится от полугода до года и фаза хроническая. Для терапии создан препарат, который доступен детям благодаря фонду «Круг добра». Его действие основано на том, что создается возможность обходить комплекс дыхательной цепи митохондрий, восстанавливая синтез АТФ и снижая окислительный стреcc. Крупное исследование показало, что препарат может назначаться детям с 6 лет, а также, что он эффективен не только в третьей, подострой фазе, но и в динамической и хронической фазах, с учетом наличия сохранных клеток сетчатки, которые не выполняют свои функции. Недавно были пересмотрены критерии назначения препарата фондом «Круг добра», теперь при подтвержденном диагнозе дети могут получить терапию, начиная с 6 лет, в любой, кроме асимптоматической, фазе болезни. На сегодняшний день препаратом обеспечены около 25 детей, они находятся на мониторинге в МГНЦ. Если через год специалисты отметят положительную динамику, то терапия может быть продлена еще на год. Согласно последним данным, двухгодичный цикл дает максимальный эффект.

Также на конференции специалисты обсудили селективный скрининг СМА, рассмотрели клинические случаи болезни Огуччи, FDXR-синдрома, синдром Альстрема и других. Традиционно в рамках конференции состоялась интерактивная сессия «Угадай диагноз», клинические случаи для которой представили специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова.