Проведен функциональный анализ ранее не описанного миссенс варианта в гене SCN1A у пациента с синдромом Драве
Патогенные варианты в гене SCN1A ассоциированы со спектром эпилептических синдромов, различающихся по тяжести от семейных фебрильных судорог до синдрома Драве. Большая доля описанных вариантов нуклеотидной последовательности в гене SCN1A аннотирована как миссенс варианты, которые часто классифицируются как варианты неясного значения в отсутствии функциональных данных. Несмотря на то, что варианты с потерей функции в гене SCN1A часто ассоциированы с более тяжелым фенотипом, молекулярный механизм однонуклеотидных замен часто неясен, что осложняет составление генотип-фенотипических корреляций.
Известно, что варианты, расположенные в кодирующих областях гена, могут нарушать сплайсинг как за счёт активации криптических сайтов сплайсинга в экзонах так и за счёт изменения экзонных цис-регуляторных последовательностей. В данной работе был описан новый случай пациента с синдромом Драве, у которого был выявлен ранее не описанный миссенс вариант c.4852G>A (p.Gly1618Ser) в гене SCN1A . Используя in vitro систему с экспрессией мидигенов было показано, что данный вариант влияет на прохождение сплайсинга, приводя к образованию двух 2 изоформ. Первым мажорным событием является активация криптического экзонного донорного сайта сплайсинга, приводящая к укорочению 28 экзона гена SCN1A на 5 нуклеотидов. В результате чего происходит сдвиг рамки считывания и формирование преждевременного стоп кодона p.(Gly1618Cysfs*6). Вторым минорным событием является пропуск 28 экзона, который также приводит к сдвигу рамки считывания и формированию стоп-кодона (p.(Asn1528Valfs*7)). В обоих случаях на белковом уровне наблюдается делеция практически всего домена IV белка Nav1.1, включая поро-образующую область, который является критическим для нормального функционирования белка. Насколько известно, это первое описание функционального анализа миссенс варианта, влияющего на сплайсинг при синдроме Драве.
Peter Sparber, Svetlana Mikhailova, Varvara Galkina, Yulia Itkis and Mikhail Skoblov Functional investigation of an undescribed missense variant affecting splicing in a patient with Dravet syndrome. Front. Neurol. doi: 10.3389/fneur.2021.761892
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2021.761892/abstract
