Патогенные миссенс варианты в гене FBXO11 приводят к снижению экспрессии и изменению клеточной локализации белка

Результаты исследования сотрудников лаборатории функциональной геномики и врачей-генетиков МГНЦ в рамках крупной международной коллаборации опубликованы в журнале «Human Molecular Genetics” (Q1; IF – 6,15).

Патогенные варианты в гене FBXO11 были ранее ассоциированы с нарушением интеллектуального развития. В работе были проанализированы клинические и молекулярно-генетические характеристики 23 пациентов с de novo патогенными миссенс вариантами в гене FBXO11. Выявлена выраженная клиническая гетерогенность в выборке больных. Основные общие клинические симптомы включали задержку развития и/или умственную отсталость. Частыми симптомами также являлись поведенческие нарушения, мышечная гипотония и различные лицевые дисморфии.

Мутационный спектр включал внутригенные делеции и миссенс варианты, распределенные по всей структуре гена. В работе был проведен функциональный анализ 17 миссенс вариантов. Для большинства вариантов было показано изменение внутриклеточной локализации белка и/или снижение экспрессии. Полученные функциональные данные доказали патогенность большей части миссенс вариантов и определили, что гаплонедостаточность является главным механизмом развития заболевания.

Anne Gregor, Tanja Meerbrei, Thorsten Gerstner, Annick Toutain, Sally Ann Lynch, Karen Stals, Caroline Maxton, Johannes R Lemke, John A Bernat, Hannah M Bombei, Nicola Foulds, David Hunt, Alma Kuechler, Jasmin Beygo, Petra Stöbe, Arjan Bouman, Maria Palomares-Bralo, Fernando Santos-Simarro, Sixto Garcia-Minaur, Marta Pacio-Miguez, Bernt Popp, Georgia Vasileiou, Moritz Hebebrand, André Reis, Sarah Schuhmann, Mandy Krumbiegel, Natasha J Brown, Peter Sparber, Lyusya Melikyan, Liudmila Bessonova, Tatiana Cherevatova, Artem Sharkov, Natalia Shcherbakova, Tabib Dabir, Usha Kini, Eva M C Schwaibold, Tobias B Haack, Marta Bertoli, Sabine Hoffjan, Ruth Falb, Marwan Shinawi, Heinrich Sticht, Christiane Zweier, De novo missense variants in FBXO11 alter its protein expression and subcellular localization, Human Molecular Genetics, 2021;, ddab265, https://doi.org/10.1093/hmg/ddab265

https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab265/6367979?login=true