Найден новый молекулярный механизм приводящий к возникновению врожденной аниридии
Врожденная аниридия - аутосомно-доминантное панокулярное заболевание, связанное с патогенными вариантами в гене PAX6. Ранее в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ было проведено молекулярно-генетическое исследование большой группы российских пациентов с врожденной аниридией и было найдено четыре некодирующих варианта в 5'-нетранслируемой области гена PAX6. Ещё 14 вариантов в той же области были ранее описаны в литературе, но молекулярный механизм их патогенности оставался до сегодняшнего дня неясным.
В лаборатории функциональной геномики провели экспериментальное исследование пяти таких некодирующих вариантов: четыре из них были найдены у российских пациентов (c.-128-2delA, c.-125dupG, c.-122dupG, c.-118_- 117del) и один был ранее описан в литературе (c.-52+5G>C). В результате комплексного функционального анализа было показано, что варианты приводят к снижению эффективности трансляции белка, в то время как уровень экспрессии мРНК существенно не снижался. Два варианта также влияли на прохождение сплайсинга.
Детальный биоинформатический анализ предсказал наличие эволюционно консервативной малой открытой рамки считывания (uORF) в 5'-нетранслируемой области гена PAX6. Оказалось что все изученные варианты приводят к сдвигу данной uORF, в результате чего она удлиняется и перекрывается с основной кодирующей частью гена, тем самым снижая эффективность трансляции белка PAX6. Данная гипотеза была подтверждена дополнительными экспериментами с помощью люциферазной системы.
Таким образом был сделан вывод, что сдвиг рамки считывания uORF может быть основным механизмом патогенности по крайней мере для 15 из 18 описанных в литературе вариантов в 5'UTR гена PAX6. Более того, в результате работы были также предсказаны и описаны дополнительные малые открытые рамки считывания (uORFs) в 5'UTR гена PAX6, что говорит о возможной сложной регуляции его трансляции в процессе эмбриогенеза.
Filatova AY, Vasilyeva TA, Marakhonov AV, Sukhanova NV, Voskresenskaya AA, Zinchenko RA, Skoblov MY. Upstream ORF frameshift variants in the PAX6 5'UTR cause congenital aniridia. Hum Mutat. 2021 Jun 26. doi: 10.1002/humu.24248. Epub ahead of print. PMID: 34174135.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.24248
