Май – месяц осведомленности об ихтиозе

Ихтиозы – это общее название для целого ряда кожных болезней. Термин «ихтиоз» происходит от древнегреческого «ἰχθύς» – рыба. За ним скрывается целая группа наследственных дерматозов, ключевая черта которых – нарушение ороговения эпидермиса. У пациентов наблюдается генерализованная сухость кожи с образованием чешуйчатого эпидермиса, напоминающего рыбью чешую. Патогенез этих состояний связан с нарушениями кератинизации, приводящими к избыточному накоплению рогового слоя – гиперкератозу. Об истории изучения этой группы болезней, уникальных клинических случаях, результатах популяционных исследований в России и перспективах лечения рассказала заместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Заслуженный деятель науки России Рена Зинченко.

История описания заболевания

Первые упоминания о состояниях, напоминающих ихтиоз, встречаются ещё в трудах античных врачей. Однако научное осмысление началось на рубеже XVIII-XIX веков, когда дерматология только начинала формироваться как самостоятельная дисциплина. Ключевая фигура этого периода – английский врач Роберт Виллан. В 1808 году в своём труде «On Cutaneous Diseases» он впервые дал детальное клиническое описание нескольких форм ихтиоза и закрепил термин, который мы используем до сих пор. Сегодня мы знаем, что за одним фенотипом могут стоять десятки различных генетических поломок, а за каждым диагнозом – долгая история научных поисков, ошибок, прозрений и технологических революций.

Формы заболевания

На сегодняшний день известно более 50 генов, варианты в которых приводят к заболеванию. В современной классификации, основанной на генетических исследованиях, выделяют более 100 фенотипов, ассоциированных с ихтиозами. Они связаны как с несиндромальными формами, при которых поражается только кожа, так и с синдромальными, когда поражение кожи сочетается с патологией других органов. Согласно основной классификации, в качестве наиболее частых выделяют простой (вульгарный), Х-сцепленный, ламеллярный (пластинчатый), эпидермолитический ихтиоз, а также крайне тяжелый ихтиоз Арлекина. В 2009 году на Первой консенсусной конференции по ихтиозам в Сорезе произошёл полный пересмотр систематики. В настоящее время ихтиозы группируются не по цвету и форме чешуек, а по типу наследования и функциональной роли мутантного белка (дефекты структурных белков, ферментов липидного обмена, протеаз и их ингибиторов и т.д.). Классификация стала не описательной, а патогенетической – и это не просто академическое уточнение, а основа для пренатальной диагностики, прогноза течения заболевания и в перспективе – разработки таргетной терапии.

Результаты программы диагностики МГНЦ

За два года работы программы «Молекулярно-генетическая диагностика врожденного ихтиоза» собрана обширная база, включающая пациентов с различными формами ихтиозов и другими редкими генодерматозами. Всего в базе содержится информация о 1035 пациентах из 550 семей. Специалисты МГНЦ провели 753 исследования, диагноз подтвержден у 505 пациентов:

вульгарный ихтиоз – у 295 человек,
Х-сцепленный – у 123 человек,
аутосомно-рецессивный – у 87 человек.

На текущий момент нуждаются в проведении полногеномного либо полноэкзомного исследования более 60 пациентов.

Регионы, где наиболее часто встречается ихтиоз

На исследование по программе «Молекулярно-генетическая диагностика врожденного ихтиоза» пациентов направляют дерматологи и генетики из различных регионов России: республик Ингушетия, Северная Осетия-Алания, Карачаево-Черкесия, Башкортостан, из Нижегородской, Оренбургской, Ростовской областей и Пермского края. Накопление данных и генетико-эпидемиологические исследования помогут в дальнейшем выделить конкретные регионы с накоплением врожденных форм ихтиоза.

Уникальные клинические случаи

Уникальные клинические случаи, с которыми мы постоянно сталкиваемся в своей работе, связаны как раз с высокой популяционной частотой некоторых форм ихтиоза, в частности, вульгарного и Х-сцепленного. При молекулярно-генетическом анализе выявлено около 10 пациентов с сочетанным поражением, характерным для двух типов ихтиоза:

вульгарным (ген FLG) и Х-сцепленным (ген STS),
вульгарным (ген FLG) и аутосомно-рецессивным, тип 2 (ген ABCA12),
вульгарным и аутосомно-рецессивным, тип 3 (ген ALOXE3),
вульгарным и аутосомно-рецессивным, тип 6 (ген NIPAL4)

и др.

Выявлены семьи с двумя заболеваниями с поражением кожи из группы генодерматозов: вульгарный или Х-сцепленный ихтиозы в сочетании с ладонно-подошвенными кератодермиями, буллезным эпидермолизом, болезнями Хейли-Хейли, Дивержи, синдромом Блоха-Сульцбергера, невусом Беккера, эктодермальными дисплазиями, нейрофиброматозом 1 типа и т.д.

Также в ходе программы обнаружены сочетания врожденных форм ихтиоза c синдромами Нунан, Германски-Пудлака, Элерса-Данло, Драве, митохондриальной патологией, различными формами эпилепсии, аритмогенной дисплазией правого желудочка, семейным внутрипеченочным холестазом и другие. В некоторых случаях выявление ихтиоза помогало идентифицировать второе заболевание, которое проявлялось более мягкой клинической картиной. Например, пациент с вульгарным ихтиозом и семейным внутрипеченочным холестазом не знал о последнем, поскольку клинические проявления болезни на тот момент были минимальны. После клинико-лабораторного обследования пациенты более серьезно отнеслись к лечению и профилактике заболевания.

Что сегодня важно знать об ихтиозе врачам и пациентам

Клинические проявления различных форм ихтиозов варьируют от легких до тяжелых, часто пересекаясь. Не всегда клиническая картина соответствует классическому описанию заболевания. Например, «темные чешуйки» нами были выявлены и при вульгарном ихтиозе, и при аутосомно-рецессивном, хотя последний тип протекает намного тяжелее. И наоборот, нам встречалось очень легкое проявление заболевания с мелкими светлыми чешуйками при Х-сцепленном ихтиозе с нехарактерной локализацией.

Важность молекулярного диагноза

Молекулярно-генетическая постановка диагноза необходима, поскольку наблюдается схожесть клинической картины различных видов врожденного ихтиоза. Более тяжелые формы изолированных аутосомно-рецессивных ихтиозов обусловлены мутациями более чем в 14 различных генах, дифференциальная диагностика которых весьма затруднительна. Клиническая картина вульгарного ихтиоза с полудоминантным типом наследования также неоднозначна. При наличии одного патогенного аллеля фенотип пациентов чаще бывает более мягким, чем при двух патогенных вариантах в гомозиготном либо компаунд-гетерозиготном состоянии. У пациентов с двумя формами ихтиоза чаще встречается нетипичная картина, которую в каждом конкретном случае необходимо разбирать и интерпретировать отдельно.

Перспективы развития диагностики и терапии

В настоящее время биофармацевтическая компания, специализирующаяся на дерматологической терапии, представляет прорывные результаты генотерапевтического препарата при одной из форм синдромального ихтиоза, синдроме Нетертона, за развитие которого ответственны варианты в гене SPINK5. Мы очень надеемся, что в скором времени для многих заболеваний из группы генодерматозов будет разработана либо патогенетическая, либо этиотропная терапия, поскольку в данный момент применяется симптоматическое поддерживающее лечение.