23 октября – Международный день осведомленности о синдроме Кабуки

Накануне в Медико-генетическом научном центре имени академика Н. П. Бочкова состоялся семинар, посвященный этому заболеванию. В нем приняли участие специалисты из Москвы, Московской области, Екатеринбурга, Нижнего Новгорода, а также из Казахстана.

С докладами выступили:

- Анна Александровна Мухина, врач аллерголог – иммунолог, к. м. н., заведующая отделом оптимизации лечения иммунодефицитов НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, куратор регистра первичных иммунодефицитов национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД), ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных нарушений иммунитета Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова

- Ксения Геннадьевна Забудская, врач-лабораторный генетик лаборатории молекулярно-генетической диагностики № 3 Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова

- Вероника Михайловна Попова, врач-генетик, научный сотрудник научно-консультативного отдела № 2 НИИ педиатрии и охраны здоровья детей РНЦХ имени академика Б. В. Петровского.

Модератором мероприятия выступила начальник Информационно-аналитического отдела, заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики № 3 Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова, д. м. н. Оксана Петровна Рыжкова. 

Эксперт отметила, что сегодня в России реализуется мультицентровой проект, к которому подключены специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова, НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, РНЦХ имени академика Б. В. Петровского. В рамках проекта всесторонне исследуются пациенты с синдромом Кабуки, а также разрабатываются подходы уточнения диагноза у пациентов с неверифицированным молекулярным диагнозом с помощью исследования эписигнатур. Врачи, которые подозревают у своих пациентов синдром Кабуки, могут направить медицинские документы и фото на адрес электронной почты zabudskaya@med-gen.ru, после анализа представленной информации будет принято решение о включении или не включении пациента в исследование.

Синдром Кабуки – заболевание из группы хроматинопатий, затрагивающее множество систем организма и требующее слаженной работы мультидисциплинарной команды специалистов. Трудности с диагностикой обусловлены вариабельностью клинической картины. Главные критерии, позволяющие заподозрить заболевание – задержка развития, гипотония в раннем детском возрасте и специфические черты лица, такие как удлинённая глазная щель, выворот латеральной трети нижнего века, аркообразные брови, крупные уши. Однако фенотип может меняться по мере роста и развития ребенка. По оценкам специалистов, черты лица наиболее узнаваемы в возрасте 3 – 12 лет.

Распространенность синдрома Кабуки в России сегодня точно не оценена: специалисты предполагают, что многие случаи из-за мягких клинических проявлений и мозаичных форм могут остаться нераспознанными.

Постановка диагноза синдрома Кабуки требует обязательного молекулярно-генетического исследования.

Синдром Кабуки делится на два типа. За развитие первого отвечают патогенные варианты в гене KMT2D, они составляют около 75% случаев и имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Связь гена KMT2D с заболеванием была установлена в 2010 году.

За развитие второго типа синдрома Кабуки ответственны варианты в гене KDM6A, они обуславливают около 3 – 5% случаев заболевания, имеющего Х-сцепленный доминантный тип наследования. Связь гена KDM6A с развитием синдрома удалось установить в 2012 году. Оба гена вовлечены в процесс регуляции хроматина.

На сегодняшний день по разным оценкам примерно в 20% случаев клинический диагноз остается без молекулярного подтверждения. Особую проблему представляют варианты неопределенного клинического значения.

У 70% пациентов с синдромом Кабуки имеются пороки сердца, у одной трети – расщелина губы и неба. Для пациентов характерна мышечная гипотония, которая может уменьшаться с возрастом, низкий рост, интеллектуальные нарушения, как правило, легкие и умеренные. Частой патологией являются нарушения слуха и эпилепсия. Также возможны различные аномалии мочеполовой системы, патология эндокринной системы – гипогликемия, преждевременное телархе, дефицит гормона роста.

Анна Александровна Мухина охарактеризовала роль иммунодефицита у пациентов с синдром Кабуки, спектр которого варьирует от селективного дефицита IgA до выраженной иммунной дисрегуляции. Инфекционные процессы стартуют с раннего детства, и, постепенно, к возрасту 5-6 лет нарастает доля пациентов с гипогаммаглобулинемией, различными аутоиммунными осложнениями. В связи с этим важно, чтобы все пациенты с диагнозом «синдром Кабуки» наблюдались у иммунолога. Кроме того, по мере взросления педиатрических пациентов, становится актуальной проблема преемственности между детским и взрослым звеном для обеспечения эффективной медицинской помощи пациентам старше 18 лет. 

Эффект патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие синдрома Кабуки, также проявляется в изменении профиля метилирования ДНК. На основании этого можно сформировать эписигнатуры – уникальные паттерны метилирования ДНК. Ксения Геннадьевна Забудская отметила, что эписигнатуры потенциально могут стать инструментом функциональной валидации, позволяющей в дальнейшем уточнять диагноз у пациентов с вариантами неясного клинического значения, а также в тех случаях, когда молекулярное исследование не выявило значимых находок. Однако сегодня эписигнатуры не указаны в рекомендациях по интерпретации вариантов и не могут служить критерием патогенности.

«Эписигнатуры – это косвенный признак, побуждающий задуматься о дальнейших исследованиях, которые позволят установить молекулярный диагноз синдрома Кабуки. В Медико-генетическом научном центре имени академика Н. П. Бочкова ведется научное исследование для составления профиля метилирования у пациентов с синдромом Кабуки. Его цель – разработка и апробация расширенного алгоритма молекулярной диагностики синдрома Кабуки, включающего анализ эписигнатур в качестве дополнительного инструмента к рутинным NGS-подходам. Мы получили перспективные результаты на когорте из 24 пациентов, которые необходимо валидировать на большем количестве образцов», - отметила эксперт.

Вероника Михайловна Попова привела примеры клинических случаев и подчеркнула, что специалистам необходимо помнить о возможности сочетания двух и более наследственных заболеваний. Также важно не пропускать пациентов с субнормальным интеллектом и обращать внимание на общую картину клинических проявлений, которая включает врожденные пороки развития, особенности фенотипа, нарушения иммунитета.