X-сцепленный акрогигантизм

A rare genetic endocrine disease characterized by early-onset (from <12 months to 3 years), rapid and excessive acceleration of linear growth and body size due to pituitary mixed growth hormone- and prolactin-secreting adenomas and/or mixed-cell pituitary hyperplasia. Patients present with gigantism and may have associated acromegalic features (e.g. coarse facial features, frontal bossing, prognathism, increased interdental space) as well as marked enlargement of hands and feet, soft tissue swelling, increased appetite and acanthosis nigricans.

Распространенность Х-сцепленного акрогигантизма неизвестна. На сегодняшний день описано менее 4 случаев во всем мире. На его долю приходится 1% случаев гипофизарного гигантизма с известной генетической причиной.

Заболевание начинается в раннем младенчестве и может манифестировать даже в неонатальном периоде. Аденома и/или гиперплазия гипофиза приводят к гиперсекреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1. Секреция пролактина повышается практически во всех случаях, и примерно у одной трети обследованных пациентов также наблюдается повышенный уровень циркулирующего соматотропин-рилизинг-гормон (GHRH). Повышенный уровень гормона роста и ИФР-1 приводит к ускорению роста новорожденных, что становится заметным в первые 12 месяцев жизни, а диагноз обычно ставится в возрасте 3 лет. Появление Х-сцепленного акрогигантизма чаще всего носит спорадический характер, однако, были идентифицированы три семьи, где это заболевание было выявлено у матерей и их сыновей. Увеличение роста связано с заметным увеличением размеров рук и ног, а также с увеличением веса и роста. На момент постановки диагноза аденома гипофиза обычно представлена макроаденомой (диаметр >1 мм). Без эффективного вмешательства гипофизарный гигантизм прогрессирует с усугублением степени тяжести, при этом аденома гипофиза продолжает расти. Увеличение роста у таких детей может быть очень заметным по сравнению с их сверстниками (Z-scores от +5 до +8,7 SDS).

Заболевание ассоциировано с повышенной секрецией гормон роста и пролактина из-за развития аденомы и/или гиперплазии гипофиза. Пациенты с Х-сцепленным акрогигантизмом имеют дупликацию на хромосоме Xq26.3, включающую ген GPR11, который значительно сверхэкспрессируется в тканях аденомы гипофиза. Дупликации при Х-сцепленном акрогигантизме могут происходить конститутивно в зародышевой линии женщин и у мужчин, которые наследуют дупликацию от матери. Напротив, спорадические случаи заболевания у мужчин демонстрируют соматический мозаицизм по дупликации Xq26.3, которая включает GPR11.

Из диагностических методов в качестве генетических тестов можно применять сравнительную геномную гибридизацию (aCGH) и цифровую капельную ПЦР.

В раннем детстве гипофизарный гигантизм, вызванный аденомой гипофиза, которая секретирует гормон роста, может быть связан и с другими состояниями, такими как герминальные мутации в гене AIP, синдром МакКьюна-Олбрайта и, в редких случаях, синдром MEN1 или синдром Карни-комплекс. Три семейных случая Х-сцепленного акрогигантизма образуют незначительную генетическую подгруппу семейных изолированных аденом гипофиза (FIPA).

Дупликация региона хромосомы Xq26.3 может передаваться от матерей, имеющих Х-сцепленный акрогигантизм, к сыновьям. Сообщалось о случае пренатальной диагностики, где была выявлена дупликация при проведении биопсии ворсин хориона.

Х-сцепленный акрогигантизм - это Х-сцепленное доминантное состояние. Все пациенты, унаследовавшие микродупликацию Xq26.3, включающую GPR11, от пораженной матери, развивали Х-сцепленный акрогигантизм. На сегодняшний день не описано случаев передачи мутации от отца дочерям. Пациентам с дупликацией Xq26.3, ассоциированной с заболеванием, следует проводить генетическое консультирование, информируя их о 5% -ном риске передачи мутации потомству.

Данное состояние обычно требует комбинированного терапевтического подхода, сочетающего хирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и, в редких случаях, лучевую терапию. Поскольку передняя доля гипофиза может быть сильно поражена аденомой и гиперплазией, раннее эффективное лечение для снижения уровня гормона роста и ИФР-1 до нормального уровня может быть непростой задачей. Во многих случаях требуется помощь радикальной нейрохирургии для обширной резекции пораженной ткани передней доли гипофиза. Остаточная ткань опухоли может привести к длительной сверхсекреции гормона роста и ИФР-1, а значит, к продолжающемуся чрезмерному росту; медикаментозная терапия антагонистом гормона роста (пегвисомантом) может быть эффективна. Однако, гормональный контроль при Х-сцепленном акрогигантизме с помощью терапии аналогом соматостатина обычно неэффективен. Контролировать повышенный уровень пролактина можно с помощью агониста дофамина в низких дозах, например, каберголин. В результате проведения хирургического вмешательства на переднюю долю гипофиза у пациентов с Х-сцепленным акрогигантизмом обычно развивается гипопитуитаризм с участием нескольких гормональных осей (включая ось гормона роста). Из-за послеоперационной дисфункции задней доли гипофиза возможно развитие несахарного диабета, который может носить постоянный характер.

Ранняя диагностика и эффективное лечение Х-сцепленного акрогигантизма может привести к сохранению нормального роста человека. Гипопитуитаризм встречается часто и требует активного лечения в течение длительного периода наблюдения. Текущие и исторические данные предполагают, что появление наиболее высоких людей с гипофизарным гигантизмом в истории ассоциировано с некурируемыми случаями X-сцепленного акрогигантизма.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет