Синдром Жубер

Joubert syndrome (JS) is characterized by congenital malformation of the brainstem and agenesis or hypoplasia of the cerebellar vermis leading to an abnormal respiratory pattern, nystagmus, hypotonia, ataxia, and delay in achieving motor milestones.

Частота заболевания составляет приблизительно 1/1,.

Заболевание начинается в антенатальном периоде, хотя клинические признаки обычно проявляются в неонатальном периоде нерегулярным дыханием (эпизодическое тахипноэ и/или апноэ) и нистагмом. В младенчестве может наблюдаться гипотония. Мозжечковая атаксия (шатающаяся походка и нарушение равновесия) может развиться позже. Обычно наблюдается задержка формирования моторных навыков. Когнитивные способности варьируют от тяжелой умственной отсталости до нормального интеллекта. Нейроофтальмологическое обследование может выявить глазодвигательную апраксию. В некоторых случаях возникают судороги. При осмотре часто выявляют характерные внешние черты: большая голова, выступающий лоб, высокие закругленные брови, эпикант, птоз (иногда), вздернутый нос с выступающими ноздрями, открытый рот (который имеет овальную форму на ранней стадии, позже "ромбовидную" форму или треугольную с опущенными углами), высунутый язык и его ритмичные движения, иногда низко посаженные и опущенные уши. Другие особенности, редко присутствующие при синдроме Жубер, включают дистрофию сетчатки, гепатопатию, нефронофтиз и полидактилию.

Синдром Жубер возникает вследствие дисфункции первичных, неподвижных, ресничек, обнаруженных в большинстве клеток. Синдром является генетически гетерогенным, обусловлен патологическими вариантами в множестве генов и двух локусах на хромосомах 9q34 ( INPP5E ) и 11p12-q13 ( TMEM216 ), которые до сих пор ассоциировались с этим заболеванием. Большинство этих генов кодируют белки, которые входят в структуру первичных ресничек, или регуляторные белки и факторы транскрипции, участвующие в ее развитии и функционировании.

Диагноз ставится на основании клинических признаках (гипотония, атаксия, задержка развития и глазодвигательная апраксия), которые сопровождаются наличием характерного нейрорадиологического признака - симптома ''коренного зуба'' (molar tooth sign; MTS) на магнитно-резонансной томографии (МРТ). MTS возникает в результате гипоплазии червя мозжечка и пороков развития среднего и заднего мозга. Также клинически отличительным признаком является глазодвигательная апраксия.

Дифференциальный диагноз включает связанные с синдром Жубер расстройства (Joubert syndrome-related disorders; JSRD), пороки развития червя мозжечка без MTS (которые включают мальформацию Денди-Уокера), X-сцепленную мозжечковую атаксию, атаксию с окуломоторной апраксией тип 1 и 2 (AOA1, AOA2), врожденные нарушения гликозилирования (congenital disorders of glycosylation; CDG), 3-С синдром, понтоцеребеллярную гипоплазию/атрофию, орофациодигитальный синдром II и III и синдром Меккеля-Грубера.

Дородовая диагностика возможна с помощью генетического тестирования, при котором выявляют ранее идентифицированные у пораженных членов семьи мутации. Визуализирующие исследования могут указывать на наличие заболевания (УЗИ плода и МРТ), но не применяются для какой-либо антенатальной диагностики.

Тип наследования является аутосомно-рецессивным. Генетическое консультирование рекомендуется семьям с больным ребенком; риск повторного рождения больного ребенка составляет 25%.

Лечение является симптоматическим и основано на междисциплинарном подходе. Обучающие программы, физиотерапия, профессиональная терапия и занятия с логопедом способствуют улучшению мышечного тонуса и ускорению приобретения моторных навыков. В целом неврологические нарушения и амавроз не прогрессируют. Особенно важным является обследование почек с целью выявления нефронофтиза, который приводит к хронической почечной недостаточности примерно у 3% пациентов вне зависимости от генетического типа (более высокий риск у пациентов с мутациями в генах: CEP29(12q21.32), RPGRIP1L( 16q12.2), TMEM216(11q13.1), TMEM67 (8q22.1), NPHP4 (1p36.31; 1 случай), AHI1 (6q23.3)). Поражение печени, особенно развитие фиброза, при котором может потребоваться трансплантация печени, также влияет на прогрессирование заболевания.

Прогноз является благоприятным при средней тяжести заболевания. У пациентов с нефронофтизом на втором десятилетии жизни развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Ведение пациентов с более тяжелыми формами должно осуществляться в специализированном референтном центре. После проведения трансплантации повторное поражение печени не развивается.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет