Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии

Hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome (HIHA) is a frequent form of diazoxide-sensitive diffuse hyperinsulinism (see this term), characterized by an excessive/ uncontrolled insulin secretion (inappropriate for the level of glycemia), asymptomatic hyperammonemia and recurrent episodes of profound hypoglycemia induced by fasting and protein rich meals, requiring rapid and intensive treatment to prevent neurological sequelae. Epilepsy and cognitive deficit that are unrelated to hypoglycemia may also occur.

Распространенность заболевания составляет 1 на 2 человек.

Клинические признаки похожи на те, что описаны при врожденном изолированном гиперинсулинизме (см. этот термин), но проявления более мягкие, а диагноз может быть установлен в позднем младенчестве. Гипогликемия провоцируется голоданием или богатой белками пищей (лейцин-чувствительная гипогликемия) и легко контролируется диазоксидом. Наблюдается бессимптомная и стойкая гипераммонемия (примерно в 3-5 раз выше нормы). У детей с HIHA (англ.) часто наблюдаются судороги (чаще всего атипичные или абсансы) и трудности в обучении. Неврологические аномалии, по-видимому, не связаны с гипогликемией.

Глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) - это митохондриальный матричный фермент, катализирующий окислительное дезаминирование глутамата с образованием альфа-кетоглутарата и побочного продукта - аммиака. Продукция альфа-кетоглутарата приводит к увеличению внутриклеточного АТФ, вызывая закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов (SUR1/Kir6.2). Это, в свою очередь, приводит к притоку ионов кальция, а последующая клеточная деполяризация запускает секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГлДГ находится под сложным регуляторным контролем аллостерически активирующего лейцина и ингибирующего гуанозинтрифосфата (ГТФ). Доминантно экспрессируемые миссенс-мутации в гене GLUD1 (1q23.3), кодирующем ГлДГ, повышают активность фермента за счет снижения его чувствительности к аллостерическому ингибированию ГТФ. Роль гипераммонемии неизвестна; возможно, она является результатом экспрессии в почках измененных форм ГлДГ.

Большинство активирующих мутаций гена GLUD1 возникают de novo, но семейные формы, о которых сообщалось, являются доминантными по этому гену. Внутрисемейные случаи характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельностью клинических проявлений.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет