Недостаточность транспортера рибофлавина

A syndromic genetic deafness characterized by a peripheral and cranial neuropathy, neuronal loss in anterior horns and atrophy of spinal sensory tracts, causing muscle weakness, sensory loss, diaphragmatic paralysis and respiratory insufficiency, and multiple cranial nerve deficits such as sensorineural hearing loss, bulbar symptoms, and loss of vision due to optic atrophy. Depending on the transporter affected, Riboflavin transporter deficiency 2 (RFVT2) and Riboflavin transporter deficiency 3 (RFVT3) are distinguished.

На сегодняшний день дефицит транспортера рибофлавина (ДТР) был зарегистрирован более чем в 1 генетически диагностированных случаях.

Первые проявления ДТР могут возникнуть от раннего младенческого до взрослого возраста с более тяжелым проявлением в молодом возрасте. Наиболее частыми симптомами являются нейропатия черепных нервов, сенсорная атаксия, мышечная слабость и дыхательная недостаточность вследствие паралича диафрагмы. Нейропатия черепных нервов приводит к нейросенсорной тугоухости, потере зрения вследствие атрофии зрительного нерва, дизартрии, дисфагии, трудностям вскармливания, лицевой мышечной слабости и нарушениям движения глаз. Периферическая нейропатия в сочетании с дисфункцией клеток передних рогов и атрофией сенсорных трактов спинного мозга приводят к развитию мышечной слабости с атрофией и (сенсорной) атаксией. Паралич диафрагмы в сочетании с общей мышечной слабостью может быстро привести к развитию дыхательной недостаточности, особенно у младенцев и детей раннего возраста. Часто требуется кормление через назогастральную трубку или с помощью гастростомы, а также искусственная вентиляция легких и трахеотомия. При отсутствии лечения ДТР прогрессирует и часто приводит к летальному исходу. Сенсорная атаксия и атрофия зрительного нерва, по-видимому, более распространены у пациентов с дефицитом RFVT2, чем у пациентов с дефицитом RFVT3.

Рибофлавин (витамин В2) является водорастворимым витамином, который необходим для нормального метаболизма в качестве единственного предшественника кофакторов флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). При ДТР транспорт рибофлавина в различные ткани сильно затруднен, что приводит к дефициту клеточного флавина. Поскольку флавины играют важную роль в функционировании митохондрий, митохондриальная дисфункция может выступать в качестве патомеханизма, способствующего нейродегенерации при ДТР. Патогенные биаллельные варианты в генах SLC52A2 и SLC52A3, кодирующих переносчики рибофлавина RFVT2 и RFVT3, вызывают ДТР2 и ДТР3.

Диагностика включает поиск патогенных вариантов во всех генах, кодирующих переносчики рибофлавина (RFVT1, RFVT2 и RFVT3). Биохимические тесты могут выявить нарушения, такие как отклонение от нормы (MADD-подобные) ацилкарнитинового профиля в плазме, органических кислот в моче и снижение уровня флавина в плазме; однако примерно у 5% пациентов обнаруживаются нормальные показатели. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не выявляет никаких изменений у подавляющего большинства пациентов с ДТР. Электрофизиологическое исследование (ЭМГ) может выявить изменения, соответствующие моторно-сенсорной аксональной нейропатии с признаками дисфункции клеток передних рогов спинного мозга, но также может быть и в норме.

Дифференциальные диагнозы включают нервно-мышечные заболевания, такие как некоторые формы врожденной или митохондриальной миопатии и быстро прогрессирующие нейропатии.

Пренатальная диагностика возможна, если в семье ообнаружены патогенные варианты в генах RFVT2 или RFVT3.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Медико-генетическое консультирование должно быть предложено лицам, имеющим патогенный вариант, вызывающий заболевание, информируя их о том, что существует 25% риск передачи заболевания потомству.

Добавки, содержащие рибофлавин, являются жизнесохраняющими. Поэтому лечение с ежедневным применением высоких доз пероральных добавок с содержанием рибофлавина (2-7 мг/кг в день в 3 приема) следует начинать немедленно при подозрении на ДТР и продолжать на протяжении всей жизни. Пероральный рибофлавин хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Симптоматическое лечение должно быть своевременно начато в случаях с ранним началом: может потребоваться вспомогательная вентиляция легких, при необходимости, трахеостомия и поддержание питания с помощью гастростомы. Регулярное клиническое обследование во время курса лечения должно включать неврологическое обследование, проверку слуха и зрения, оценку дыхательной функции и деформаций скелета, таких как сколиоз. В зависимости от симптомов следует начать физиотерапию и занятия с логопедом. При имеющейся тугоухости у пациентов с ДТР весьма успешно применяются кохлеарные имплантаты.

При отсутствии лечения ДТР прогрессирует и может привести к летальному исходу у большинства пациентов, причем основной причиной смерти является дыхательная недостаточность. Тяжесть и скорость прогрессирования варьируют у разных пациентов. При лечении высокими дозами рибофлавина у большинства пациентов со временем наблюдается улучшение, и пациенты, вовремя получившие лечение, могут полностью выздороветь и нормально развиваться. Клиническое улучшение может наступить через несколько недель или месяцев после начала лечения, поэтому лечение рибофлавином должно быть продолжено у всех пациентов с подозрением на ДТР или уже с подтвержденным диагнозом. У некоторых пациентов с необратимыми повреждениями может наблюдаться стабилизация, но не улучшение симптомов. Среди пациентов с ДТР, получавших рибофлавин, не было зарегистрировано ни одного случая смерти.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет