Недостаточность синтетазы холокарбоксилазы

A life-threatening early-onset form of multiple carboxylase deficiency, an inborn error of biotin metabolism, that, if untreated, is characterized by vomiting, tachypnea, irritability, lethargy, exfoliative dermatitis, and seizures that can worsen to coma.

Точная частота встречаемости недостаточности синтетазы холокарбоксилазы неизвестна, но это заболевание является одним из самых редких врожденных нарушений метаболизма. Частота встречаемости составляет менее 1/2 новорожденных.

Клиническая манифестация обычно наступает в течение нескольких часов, дней или недель после рождения, хотя может произойти в младенчестве или раннем детстве. У пациентов с этим заболеванием обычно наблюдается плохой аппетит, рвота, вялость, раздражительность, гипотония и эксфолиативный дерматит. Со стороны метаболических нарушений, у них наблюдается кетолактический ацидоз, органическая ацидемия (-урия) и гипераммониемия. Без лечения у младенцев с недостаточностью синтетазы холокарбоксилазы могут развиться некупируемые судороги, отек мозга и кома. У этих детей часто наблюдается задержка роста и развития.

Недостаточность синтетазы холокарбоксилазы вызывается мутациями в гене HLCS (21q22.1), приводящими к снижению активности синтетазы холокарбоксилазы. Этот фермент важен для ковалентного связывания биотина с различными биотин-зависимыми карбоксилазами, которым для активности необходим витамин. Нарушение связывания биотина приводит к множественной карбоксилазной недостаточности и накоплению различных специфических аномальных органических кислот.

В некоторых случаях, заболевание диагностируют при неонатальном скрининге по выявлению аномальных органических кислот, соответствущих множественной карбоксилазной недостаточности. Диагноз ставится на основании клинических проявлений и типичных аномалий органических кислот. Диагноз может быть подтвержден анализом активности ферментов в экстрактах лейкоцитов или фибробластов, а также анализом мутаций.

На основании органических кислот, заболевания, которые следует рассматривать при дифференциальной диагностике включают недостаточность биотинидазы и изолированную недостаточность карбоксилазы. Другие дифференциальные диагнозы включают нарушения цикла мочевины (на основании наличия гипераммониемии) и сепсис, а также другие врожденные нарушения метаболизма (на основании неврологических нарушений и судорог в неонатальном периоде).

Пренатальная диагностика может быть выполнена с помощью анализа органических кислот методами разбавления стабильных изотопов в амниотической жидкости, определения ферментативной активности синтетазы холокарбоксилазы в амниоцитах или анализа мутаций ДНК из материала биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Генетическое консультирование следует предложить парам из группы риска (когда оба являются носителями мутации, вызывающей заболевание), информируя их о 25% риске рождения больного ребенка при каждой беременности.

Первичным лечением недостаточности синтетазы холокарбоксилазы является добавка свободного биотина, который может улучшить клинический статус симптоматических пациентов с ферментной недостаточностью и предотвратить развитие некоторых или всех симптомов у бессимптомных пациентов с заболеванием. Лечение следует начинать как можно скорее после постановки диагноза и продолжать в течение всей жизни. Следует наблюдать за пациентами на предмет выявления поздних осложнений и соблюдения режима терапии. Своевременное и продолжающееся лечение позволяет значительно облегчить симптомы, хотя у некоторых пациентов развиваются осложнения, несмотря на соответствующее лечение, часто требующее более высоких доз биотина.

При отсутствии ранней диагностики и лечения летальность высокая. Заболеваемость у выживших пациентов зависит от времени постановки диагноза и от степени поражения, связанного с метаболическим кризом.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет