Голопрозенцефалия

Holoprosencephaly (HPE) is a complex brain malformation resulting from incomplete cleavage of the prosencephalon, occurring between the 18th and 28th day of gestation, and affecting both the forebrain and face, which results in neurological manifestations and facial anomalies of variable severity.

Распространенность оценивается в 1/1 живо- и мертворожденных и 1/25 зачатий с распространением по всему миру.

В зависимости от степени анатомического разделения описаны три классические формы голопрозэнцефалии (ГПЭ) нарастающей степени тяжести: лобарная, полулобарная и алобарная ГПЭ. Более мягкие подтипы включают средний межполушарный вариант и септопреоптический ГПЭ. Однако существует разнообразный спектр аномального разделения полушарий, который начинаетя от апрозэнцефалии/синтеленцефалии, наиболее тяжелых форм, до микроформ ГПЭ, менее серьезной формы без типичных характеристик для голопрозэнцефалии. По всему этому спектру наблюдается значительная меж- и внутрисемейная клиническая вариативность. В большинстве случаев существует корреляция между серьезностью лицевых аномалий и дефектом головного мозга (за исключением случаев мутации в гене ZIC2). По мере уменьшения тяжести основными черепно-лицевыми признаками являются циклопия, сформированный хоботок, агенезия верхней челюсти, срединная или двусторонняя расщелина губы/неба, колобома, дисплазия сетчатки, стеноз хоан, стеноз грушевидного синуса, гипотелоризм, одиночный срединный резец верхней челюсти (СРВЧ) или даже нормальное лицо. Тяжелые формы часто приводят к летальному исходу, и смертность коррелирует с серьезностью порока развития мозга и связанных с ним дефектов. У выживших детей сообщается о широком спектре сопутствующих проявлений: задержка развития, гидроцефалия, двигательные нарушения, спастичность, трудности с кормлением и оромоторная дисфункция, эпилепсия, дисфункция гипоталамуса. Часто встречаются эндокринные расстройства, вызванные дефектами гипофиза, такими как центральный несахарный диабет.

ГПЭ возникает из-за неполного расщепления переднего мозга между 18-м и 28-м днем гестации. Этиология обычно генетическая и часто олигогенная; однако факторы окружающей среды в этот период (материнский диабет или гипохолестеринемия во время беременности) могут вносить свой вклад. ГПЭ также может быть связана с определенными синдромами или хромосомными аномалиями (такими как синдром Смита-Лемли-Опица, синдром Хартсфилда и трисомия 13 хромосомы). При изолированной ГПЭ ответственны не менее 2 генов: основные гены, следующие SHH (7q36), ZIC2 (13q32), SIX3 (2p21), GLI2 (2q14), FGF8 (1q24) и FGFR1 (8p11) в дополнение к более чем 15 второстепенным генам. Основным общим эффектом описанных патогенных мутаций является нарушение активности SHH, приводящее к неправильному формированию вентральной средней линии мозга и нарушению развития переднего мозга и глаз на ранних стадиях. Доза гена SHH имеет решающее значение в механизме заболевания и может определять тяжесть заболевания.

Наиболее тяжелые случаи выявляются при систематическом ультразвуковом сканировании и магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время беременности или после родов. После родов, диагноз ставится на основании клинических особенностей.

Дифференциальная диагностика проводится с анэнцефалией, тяжелой врожденной гидроцефалией, синдромом Уокера-Варбурга, большой межполушарной кистой, отоцефалией и другими дефектами средней линии, а также синдромальными и хромосомными формами.

Из-за высокой клинической и генетической вариабельности пренатальная диагностика основана на ультразвуковом исследовании и МРТ, а не на молекулярной диагностике, и может быть полезна для матерей с диабетом и лиц с отягощенным семейным анамнезом по ГПЭ. Некоторые родители ребенка со структурной несбалансированной хромосомной перестройкой (например, делецией, дупликацией) имеют сбалансированную хромосомную перестройку, и им следует предложить хромосомный анализ материала биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Семьям настоятельно рекомендуется медико-генетическое консультирование (МГК); это особенно сложно при данном заболевании, требует тщательной оценки клиники и семейного анамнеза, с пристальным вниманием к возможным факторам риска (особенно материнскому диабету), малым формам у родственников и связанными с ними признаками. Если у пробанда установлена генетическая этиология, показано специальное консультирование по поводу риска рецидива. При несиндромальной ГПЭ описаны все типы наследования; тем не менее, большинство случаев имеют сложное наследование с дигенным или олигогенным типом наследования.

Лечение симптоматическое, поддерживающее и требует междисциплинарного подхода.

Прогноз зависит от тяжести состояния и сопутствующих осложнений.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет