Дефицит лизосомной кислой липазы

A rare, progressive metabolic liver disease due to marked to complete lysosomal acid lipase deficiency and characterized by dyslipidemia and massive lipid accumulation leading to hepatomegaly and liver dysfunction, splenomegaly, accelerated atherosclerosis.

Основываясь на частоте аллеля, распространенность рождаемости во всем мире оценивается в 1/177 ; однако распространенность рождаемости ниже в популяциях финского, южно-азиатского происхождения и среди евреев-ашкенази.

Начало заболевания представляет собой совокупность клинических проявлений с вариабельной быстротой прогрессирования и степенью тяжести. Ранняя, быстро прогрессирующая форма, болезнь Вольмана, проявляется в неонатальном или младенческом периоде неспецифическими симптомами тяжелой гепатоспленомегалии, печеночной недостаточности, диареи/стеатореи и рвоты, приводящих к мальабсорбции и кахексии. Кальцификация надпочечников встречается примерно у половины младенцев. Более поздней формой заболевания является болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) с возрастом начала между детским и взрослым, с более вариабельным клиническим течением от бессимптомного до имеющего клинические проявления. Прогрессирующее накопление лизосомных липидов приводит к характерной патологии и дисфункции печени (включающие гепатомегалию, фиброз печени и/или цирроз печени, а также повышенные сывороточные трансаминазы), дислипидемии (повышенный уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови при нормальной или низкой концентрации холестерина ЛПВП), преждевременному атеросклерозу, спленомегалии и, в конечном итоге, терминальной стадии печеночной недостаточности. Вторичные осложнения варьируются и могут включать портальную гипертензию, асцит, кахексию, варикозное расширение вен пищевода, желудочно-кишечные кровотечения, ишемическую болезнь сердца, аневризму, инсульт, анемию и тромбоцитопению. Примерно треть детей имеет серьезные желудочно-кишечные проявления, включающие диарею, рвоту, боли в животе, синдром мальабсорбции и стеаторею.

Заболевание обусловлено патогенными вариантами в гене LIPA (1q23.2-q23.3), кодирующем фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ). ЛКЛ гидролизует сложные эфиры холестерина и триглицериды, и, таким образом, дефицит ЛКЛ приводит к постепенному накоплению этих липидов в печени, селезенке и других органах. Вариабельный фенотип обусловлен количеством остаточной активности ЛКЛ, менее 1% для болезни Вольмана и от 1 до 12% для БНЭХ.

Заболевание может быть заподозрено на основании клинической картины гепатомегалии, повышенных трансаминаз, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также низкого уровня липопротеидов высокой плотности. Биопсия печени выявляет мелкокапельный стеатоз и/или фиброз или цирроз. Иммуноокрашивание на накопление лизосомного жира может ускорить постановку диагноза. Подтверждением является оценка активности ЛКЛ в сухих пятнах крови или в лейкоцитах и/или наличие патогенного варианта в гене LIPA.

Дифференциальный диагноз включает семейную гиперхолестеринемию, неалкогольную жировую болезнь печени, криптогенный цирроз печени и комбинированную гиперлипидемию, а также другие лизосомные болезни накопления.

Пренатальное молекулярно-генетическое тестирование возможно в пораженных семьях.

Тип наследования аутосомно-рецессивный, и медико-генетическое консультирование рекомендуется таким семьям. Риск возникновения заболевания у сибсов составляет 25%.

Поддерживающая терапия включает прием статинов и холестирамина для снижения уровня холестерина, а также трансплантацию печени при терминальной стадии печеночной недостаточности. Пациенты должны соблюдать диету с низким содержанием холестерина и триглицеридов, а также следить за нутритивным статусом. Для оценки размеров печени и селезенки может быть применена магнитно-резонансная томография. Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) себелипазой альфа (разрешена в Европе и США) доступна, однако долгосрочная клиническая эффективность еще не определена. У младенцев с тяжелой формой заболевания ФЗТ улучшает показатели 1-летней выживаемости. У пациентов с более поздним началом заболевания ФЗТ снижает уровень аланинаминотрансферазы и содержание жира в печени, а также улучшает липидные параметры. Для лечения анемии и тромбоцитопении используются стандартные подходы.

При болезни Вольмана пациенты редко доживают до постмладенческого периода. При БНЭХ прогноз и ожидаемая продолжительность жизни варьируются в зависимости от тяжести заболевания и своевременности диагностики. Долгосрочный прогноз при ФРТ пока неизвестен.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет