4H лейкодистрофия

A rare hypomyelinating leukodystrophy disorder characterized by the association of dental abnormalities (delayed dentition, abnormal order of dentition, hypodontia), hypogonadotropic hypogonadism, and hypomyelinating leukodystrophy manifesting with neurodevelopmental delay or regression and/or progressive cerebellar symptoms.

На сегодняшний день во всем мире зарегистрировано более 2 случаев заболевания.

Возраст начала обычно колеблется от младенческого до детского, но крайне редко может приходиться на поздний подростковый или ранний взрослый. Клинический фенотип вариабелен, и примерно у половины пациентов наблюдается грубая задержка развития, которая обычно проявляется в младенчестве. Мозжечковые проявления часто включают интенционный тремор, дисметрию, отсутствие плавного слежения и установочного нистагма, а также, более вариабельно, атаксическую походку и ограничение движения глазного яблока вверх. Пирамидные симптомы обычно отсутствуют у маленьких детей и могут постепенно развиваться в пожилом возрасте. Экстрапирамидные симптомы, как правило, дистония, заметны только у немногих пациентов. Необходимость в инвалидном кресле обычно возникает с конца первого десятилетия, хотя половина пациентов остаются способными передвигаться во взрослом возрасте. Когнитивные способности варьируются от нормальных до трудностей в обучении или от легкого до умеренного нарушения интеллектуального развития (наиболее часто), с медленным ухудшением во втором десятилетии. Экспрессивная речь и глотание сохраняются достаточно долго, но со временем ухудшаются. Зубные аномалии включают задержку прорезывания зубов с аномальным порядком прорезывания молочных зубов, гиподонтию и, реже, пренатальные зубы. Часто встречается задержка полового созревания или первичная аменорея. Большинство пациентов имеют миопию высокой степени; у пожилых пациентов развивается атрофия зрительного нерва. Около половины пациентов имеют низкий рост и могут иметь дефицит гормона роста. Центральный гипотиреоз присутствует у нескольких пациентов. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) выявляет гипомиелинизацию наряду с относительным Т2-гипоинтенсивным сигналом в зрительной области, задней ножки внутренней капсулы, переднебоковой области таламуса и зубчатого ядра.

Были идентифицированы патогенные варианты в генах, кодирующих субъединицы POLR3 (РНК-полимеразы III), POLR3A, POLR3B и POLR1C. POLR3 - это фермент, ответственный за транскрипцию специфических некодирующих малых РНК, участвующих в регуляции транскрипции, процессинга РНК и трансляции. Предполагается, что эти патогенные варианты приводят к аномальной функции POLR3 и аномальной продукции белков, важных для развития белого вещества центральной нервной системы. Несмотря на совпадение причинных генов, корреляции между генотипом и фенотипом выявлено не было.

Диагноз может быть заподозрен на основании клинической картины и характерной гипомиелинизации при МРТ головного мозга. Целесообразно определение уровня гормонов щитовидной железы, гормона роста и половых гормонов в сыворотке крови. Диагноз подтверждается генетическим тестированием.

Другие гипомиелинизирующие лейкодистрофии, особенно при отсутствии типичных зубных аномалий.

Генетическая пренатальная диагностика возможна, если в семье ранее были выявлены причинные патогенные варианты.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, и семьям следует проводить медико-генетическое консультирование. Если оба родителя являются здоровыми носителями, риск наследования заболевания составляет 25%. Патогенные варианты в гене POLR3A, как правило, соответствуют более раннему началу заболевания, более быстрому неврологическому снижению и более короткой продолжительности жизни, чем при патогенных вариантах в гене POLR3B.

Ведение и лечение пациентов должны быть междисциплинарными и адаптированными под каждого индивида. Необходимо динамическое наблюдение эндокринологом. Решение о коррекции имеющегося дефицита половых гормонов и гормона роста принимается индивидуально. Для поддержания двигательной функции могут потребоваться физические приспособления и терапия. Для сохранения зубов рекомендуется хорошая гигиена полости рта и наблюдение стоматологом. Также необходимо регулярное офтальмологическое обследование, так как у большинства пациентов, особенно с патогенными вариантами в гене POLR3B, степень миопии продолжает повышаться.

Прогноз преимущественно зависит от тяжести заболевания. При тяжелом течении пациенты не сохраняют способность к самостоятельному передвижению и имеют легкое или умеренное нарушение интеллектуального развития.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет