46, XY нарушение полового развития вследствие недостаточности 5-альфа-редуктазы 2

46, XY disorder of sex development (DSD; see this term) due to 5-alpha-reductase 2 (SRD5A2) deficiency is a disorder of sex development due to a defect in testosterone (T) metabolism resulting in incomplete intrauterine masculinization. Patients present an ambiguous external genitalia which varies from a female with a blind vaginal pouch to a fully male phenotype with pseudovaginal posterior hypospadias (see this term) or only micropenis.

Заболевание было описано в больших родословных из Доминиканской Республики, Южного Ливана и провинции Восточное нагорье Папуа-Новой Гвинеи. Оно относительно редко встречается у представителей европейской расы, но признано существенной причиной нарушений полового развития и генетический анализ является частью первоочередных исследований.

У пациентов при рождении выявляются признаки дефицита дигидротестостерона (ДГТ), такие как задняя гипоспадия, микропенис/клитороподобный фаллос, раздвоенная мошонка, крипторхидные яички (с нормальным или сниженным сперматогенезом) и рудиментарная предстательная железа. Клинический спектр неоднороден: от женщины со слепо заканчивающимся влагалищем до полностью мужского фенотипа с гипоспадией и микропенисом. Две трети пациентов изначально имеют женский пол, поэтому клиническая картина может проявиться позже, в детстве, аномальными гениталиями или в период полового созревания со скудными волосами на лице и теле (при нормальной выработке кожного сала) и вирилизацией без развития молочных желез. Дифференцировка вольфовых протоков (тестостерон-зависимая) и регрессия меллеровых структур (АМГ-зависимая) не затрагивается.

Заболевание обусловлено мутациями в гене SRD5A2 (2p23.1), приводящими к снижению или отсутствию функции фермента стероидной 5a-редуктазы 2 типа 2, который преобразует тестостерон в ДГТ/дигидротестостерон в наружных половых органах. В результате во время развития плода мужская дифференцировка не происходит, несмотря на высокий уровень циркулирующего тестостерона. Проявления при рождении варьируют в зависимости от уровня остаточной ферментативной функции.

Диагностические критерии включают неоднозначный вид гениталий, семейную историю НПР и несоответствие гениталий кариотипу. Биохимические данные показывают увеличение соотношения тестостерон/ДГТ после стимуляции хорионическим гонадотропином человека и нормальную концентрацию тестостерона и антимюллерова гормона. Диагностика также основывается на оценке активности 5-альфа-редуктазы с помощью оценки профиля стероидов в моче (отношение андростерона к этиохоланолону и 5-альфа-тетрагидрокортизола/тетрагидрокортизола и 5-альфа-тетрагидрокортикостерона к тетрагидрокортикостерону ниже нижней границы нормы). В настоящее время диагноз чаще всего устанавливается непосредственно с помощью генетического тестирования.

Дифференциальный диагноз включает множество других причин тяжелых форм гипоспадии, таких как синдром частичной нечувствительности к андрогенам, дефицит 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-3 и гипоплазия клеток Лейдига.

Пренатальная диагностика с помощью ультразвукового исследования встречается редко, но может иметь место в семьях с ранее диагностированным ребенком.

Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный, и парам, находящимся в группе риска, следует предлагать генетическую консультацию. Родители почти всегда являются носителями и не имеют симптомов, но 25% детей мужского пола будут поражены. Девочки с кариотипом 46,XX, гомозиготные по мутациям в гене, не будут иметь симптомов, но передадут мутацию своим детям.

Для пациентов, воспитывающихся как мужчины, основной задачей является сохранение семенников для последующей выработки гормонов. Местный крем с ДГТ на лобковую область может применяться неонатально после постановки диагноза, по крайней мере, в период мини-пубертата. Хирургическое лечение гипоспадии (коррекция хорды, реконструкция уретры и орхидопексия с пластикой мошонки или без нее) следует проводить в возрасте 6-18 месяцев. Для пациентов, воспитывающихся как женщины, лечение может включать хирургическую коррекцию наружных половых органов (открытие влагалища в промежность с ранним отделением влагалища и уретры), раннее удаление ткани гонад для предотвращения маскулинизации до полового созревания, уменьшение клитора (при выраженной маскулинизации) и циклическую гормональную терапию в период полового созревания для развития вторичных половых признаков. Выбор женского пола в настоящее время возможен только у детей, имеющих кариотип XY, с полным дефицитом.

Риск развития опухолей гонад у людей с SRD5A2 довольно низкий. О заболеваниях предстательной железы (рак простаты, доброкачественная гиперплазия предстательной железы) у больных мужчин не сообщалось. Большинство мужчин бесплодны вследствие уменьшения предстательной железы, которое вызывает уменьшение объема спермы и отсутствие спонтанной фертильности; однако возможно применение искусственных репродуктивных технологий.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет