Грант РФФИ №18-015-00482 Изучение влияния генетических и экологических факторов на развитие дефицита витамина D у здоровых детей и детей с муковисцидозом в возрастном аспекте.

Грант РФФИ №18-015-00482   Изучение влияния генетических и экологических факторов на развитие дефицита витамина D у здоровых детей и детей с муковисцидозом в возрастном аспекте.

The investigation of the influence of genetic and environmental factors on the development of vitamin D deficiency in the age aspect in health children and children with cystic fibrosis.

Исполнители

Кондратьева Е.И. – д.м.н., руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», профессор кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России

Жекайте Е.К. – научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», Москва

Мельяновская Ю.Л. – научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», Москва

Шерман В.Д. – к.м.н., ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», Москва

Ильенкова Н.А. – д.м.н., заведующая кафедрой детских болезней с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск

Чикунов В.В. – к.м.н, доцент кафедры детских болезней с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск 

Петрова Н.В. - д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ», Москва

Климов Л.Я. – к.м.н., заведующий кафедрой факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ, Ставрополь

Долбня С.В. - к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ, Ставрополь

Цель исследования: изучить молекулярно-генетические механизмы и экологические факторы развития дефицита витамина D у здоровых детей и пациентов с муковисцидозом и оценить обеспеченность витамином D детей в разные возрастные периоды и сезоны года из различных географических регионов страны для оптимизации профилактических мероприятий.

Задачи:

1.         Провести исследование уровня витамина D у здоровых детей различного возраста в регионах РФ (Московская область, Красноярский и Ставропольский края) с разным уровнем инсоляции в течение года.

2.         Оценить обеспеченность витамином D детей больных муковисцидозом различного возраста в регионах РФ с разным уровнем инсоляции с учетом сезона года.

3.         Оценить потребление витамина D на основе компьютерной программы «Мониторинг нутритивного статуса, рациона питания и ферментной терапии при муковисцидозе» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ ФИПС №2016 660762 от 21.09.16).

4.         Исследовать влияние обеспеченности витамином D больных муковисцидозом на синтез эндогенных антимикробных пептидов (кателицидина LL-37, α-1-3-дефензина HNP1-3), функцию легких, развитие хронической грамотрицательной инфекции и осложнений заболевания.

5.         Изучить аллельную частоту полиморфизмов CYP2C9*2, CYP2C9*3, у пациентов с дефицитом витамина D муковисцидозом. Провести анализ содержания витамина D у детей с генотипами, несущими медленные и быстрые аллели, а также с генотипами, ответственными за нормальный метаболизм ксенобиотиков.

6.         Исследовать влияние полиморфных вариантов гена рецептора витамина D VDR на развитие дефицита витамина D и различные фенотипы муковисцидоза.

7.         Предложить модель развития дефицита витамина D при муковисцидозе на основе изученных молекулярных механизмов, экологических и внутренних факторов.

Важнейшие результаты, полученные при реализации Проекта

За период  2018 -2019 было проведено 1026 исследований по определению уровня 25 (OH)D у 283 пациентов с муковисцидозом и у 337 здоровых детей.

При сравнительном анализе данных общей группы пациентов с МВ в зависимости от возраста было показано, что средний уровень 25(ОН)D у пациентов с МВ в группах не имеет достоверного отличия со средним уровнем здоровых детей (p>0,05) в этих группах, также не было выявлено отличий по полу между пациентами с МВ и здоровыми детьми

При сравнительном анализе среднего уровня 25(ОН)D у пациентов разных возрастных групп разного пола, достоверное отличие получено между девочками и мальчиками старшей возрастной группы (р=0,033).

Девочки имели низкие значения данного показателя, что позволяет их в этом возрасте отнести к группе риска. В других группах достоверных отличий в уровне витамина D не получено.

Обращает на себя внимание тот факт, что в анализируемых группах с возрастом уровень кальцидиола становится ниже: у здоровых детей он снижается с 41,4 нг/мл в раннем возрасте до 26,9 нг/мл у подростков (p<0,001), а у детей с МВ – с 35,7 нг/мл в раннем возрасте до 24,7 нг/мл соответственно (p<0,05).  У пациентов с МВ и здоровых детей от 0-3 лет средний уровень витамина D соответствовал норме во всех сезонах. Совершенно очевидно, что возрастные закономерности обеспеченности витамином D детей в Российской Федерации единообразны – от максимального уровня, достигаемого, как правило, в первые три года жизни, на фоне профилактического приёма препаратов холекальциферола в дальнейшем происходит прогрессирующее снижение, сопровождающееся развитием недостаточности и дефицита витамина D к школьному возрасту.

У детей старшей возрастной группы (пациентов с МВ и здоровых) средний уровень витамина D был ниже нормы во всех сезонах. Самый низкий уровень отмечен в средней (3-10) и старшей (11-18) возрастных группах больных МВ зимой и весной, а у здоровых – весной и зимой у подростков. Было получено достоверное отличие в содержании 25(ОН)D нг/мл у всех пациентов с МВ трех регионов в периоды: зима- лето (р<0,05), весна-лето (р<0,005), весна-осень (р<0,05) в средней и старшей возрастной группе.

Таким образом, изучение проблемы дефицита витамина D у детей с МВ показало снижение обеспеченности витамином D c возрастом по содержанию 25(ОН)D в крови, у девочек подростков, в весеннее и зимнее время.

В рамках работы был проведен сравнительный анализ концентрации 25(ОН)D и оценка степени дефицита у больных МВ и здоровых детей сопоставимого возраста и пола, которые наблюдались в трех регионах РФ: Московский регион, Красноярский край, Ставропольский край.

При попарном сравнении выявлено различие между Московским и Ставропольским регионами в пользу Московского региона (р<0,05), равно как и между Ставропольским и Красноярским краями – достоверно выше концентрация 25(ОН)D была в Красноярске. Cодержание витамина D в крови здоровых детей различных регионов было достоверно выше в Ставропольском крае (р<0,05).

Доля пациентов с МВ с нормальным содержанием витамина D была достоверно выше у пациентов Московского региона по сравнению со Ставропольским и Красноярским краем. В Ставропольском крае доля здоровых детей с нормальным содержанием витамина D была достоверно выше данного показателя в Московском регионе и Красноярском крае.

При изучении результатов исследования концентрации 25(ОН)D выявлено большее число наблюдений с тяжелым дефицитом (25(ОН)D< 10,0 нг/мл) было в Ставропольском крае по сравнению с Московским регионом (р<0,05). Статистически достоверных различий по числу, обследованных с дефицитом, недостаточностью и нормальной обеспеченностью витамином D изучаемых регионов, не было. Недостаточность витамина D у пациентов с МВ чаще встречался в Ставропольском крае, реже в Московском регионе.

Среди здоровых детей различных регионов медиана 25(ОН)D достигала значения 30 нг/мл. Достоверной разницы в содержании витамина Д в крови между здоровыми детьми регионов не выявлено (р=0,272) (критерий Краскела-Уоллиса). При попарном сравнении данных регионов анализ результатов выявил достоверно более высокую концентрацию 25(ОН)D у больных МВ Московского региона по сравнению с больным Ставрополья (р=0,0001) и не было разницы среди здоровых в этих регионах (р=0,088, критерий Краскела-Уоллиса)

Среди больных МВ Красноярского края и Ставрополья были выявлены статистически значимые различия (р=0,001). Здоровые дети данных регионов статистически не отличались между собой (р=0,35, критерий Манна-Уитни).

При изучении результатов исследования концентрации 25(ОН)D выявлено большее число наблюдений с тяжелым дефицитом (25(ОН)D<= 10,0 нг/мл) было в Ставропольском крае по сравнению с Московским регионом и Красноярским краем (р=0,001) . Достоверной разницы между Московским регионом и Красноярским краем получено не было. Также не было статистически достоверных различий в числе обследованных с дефицитом, недостаточностью и нормальной обеспеченностью витамином D изучаемых регионов.

В Московском регионе обеспеченность витамином D была лучше, чем в Ставрополе и Красноярске, что может быть связано в организацией динамического наблюдения в Московском регионе. Также в Московском регионе и Красноярском крае внедрена компьютерная программа «Мониторинг нутритивного статуса, рациона питания и ферментной терапии при муковисцидозе», которая позволяет более адекватно и персонализировано подбирать дозу панкреатина, что может обеспечить лучшее всасывание жирорастворимых витаминов. Это подтверждает лучшая обеспеченность здоровых детей Ставропольского края витамином Д и количество дней ПСС (результаты приведенные ниже).

Результаты показали необходимость мониторинга уровня 25(ОН)D в 4 сезона года у детей с МВ и здоровых детей всех регионов РФ.

Важнейшим этапом анализа явилось сравнение уровней кальцидиола у здоровых и больных МВ в зависимости от приёма суточной дозы холекальциферола.

При оценке влияния профилактической дозы холекальциферола на уровень витамин D были получены данные о различном приросте уровня 25(ОН)D у пациентов с МВ и здоровых детей Доза холекальциферола 500-1000МЕ/сут позволяет достичь нормального уровня 25(OH)D у здоровых детей, у пациентов с МВ достичь целевого уровня 25(ОН)D 50нг/мл удается при назначении 2000МЕ/сут и более. Было рекомендовано детям старше 3-лет использовать для профилактики недостаточности витамина D дозу 2000 ЕД, до 3 –лет доза назначается согласно рекомендациями Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции».

В зимний период у пациентов с муковисцидозом в изучаемых регионах оценивались: данные спирометрии (ФЖЕЛ, ОФВ₁), микробная флора, генотип (тяжелый/мягкий), терапия, бронхолегочные обострения, При изучении влияния патогенетически значимой микрофлоры дыхательного тракта у больных МВ изучаемых регионов на уровень витамина D зависимости выявлено не было.

Было изучено влияние содержания витамина D на осложнения муковисцидоза и зависимость 25(ОН)D от проводимой терапии. Наличие панкреатической недостаточности, АБЛА, диабета, пневмоторакса и полипоза, не влияли на уровень 25(ОН)D. У пациентов с циррозом печени содержание 25(ОН)D достоверно ниже (р=0,011), чем в группе без данного осложнения При оценке влияния системных и ингаляционных стероидов была получена достоверная разница в уровне витамина D (р<0,05).

В работе проведен сравнительный анализ обеспеченности витамином D больных с МВ, которые наблюдались в Московском регионе 2016 и 2018 году. В соответствии с целью исследования повысить эффективность профилактики недостаточности витамина D в 2018 г. был совершен переход на применение более высоких профилактических доз витамина D. В 2016 году пациенты использовали дозы от 400 ЕД до 1500 ЕД. На основе полученных данных нами были разработаны и применены новые подходы к применению профилактических доз витамина D в 2018 г. Использовали более высокие профилактические дозы витамина D в возрастных группах более 3-х лет (1500-20000 ME) и у подростков (в зимний период – 2000-4000 ME и 1500-2000 в летний период) согласно полученным результатам.

Было показано, что в общей группе детей различного возраста содержание витамина D значительно выросло с 22,56 нг/мл в 2016 г. до 28,6 нг/мл в 2018 году (р=0,044). В младшей возрастной группе (0-3 лет) уровень витамина D повысился незначительно с 32,6 нг/мл в 2016 г до 34,2 нг/мл в 2018, учитывая, что значения 25(ОН)D в 2016 году были в пределах нормы.

У детей дошкольного и младшего школьного возраста (3-10 лет) уровень витамина D вырос с 23,6нг/мл в 2016 г до 31,6 нг/мл в 2018 (р=0,034), а у пациентов подросткового уровня содержание витамина D увеличилось с 17,54 нг/мл в 2016 г до 25,8 нг/мл в 2018 году соответственно (р=0,015) Следующим этапом анализа явилось сопоставление показателей витамина D у детей с различным уровнем кальцитриола в зависимости от возраста за период 2016-2018. Значительных изменений в младшей возрастной группе (0-3 лет) не произошло. Тем не менее, выраженный дефицит в 2016 году был выявлен у 4% детей раннего возраста, а в 2018 году детей с выраженным дефицитом выявлено не было (р1-2 (HD)=0,001).

Процент детей средней возрастной группы (3-10 лет) с нормальным уровнем витамина D увеличился с 28,8% в 2016 году до 58,1% в 2018 году соответственно (р1-2 (N)=0,001). Доля детей с дефицитом сократилась с 28,8% в 2016 году – до 14,9% в 2018 году (р1-2(D)=0,003), с выраженным дефицитом – с 4,5% в 2016 году до 0,6% в 2018 (р1-2 (HD)=0,001).

Схожие результаты получены в старшей возрастной группе (11-18 лет), доля детей с нормальным уровнем витамина D увеличилась с 11,8% в 2016 году до 30,2% в 2018 году соответственно (р=0,001). Доля подростков с дефицитом сократилась с 35,3% в 2016 году до 22,1% в 2018 году (р=0,015), а число детей с выраженным дефицитом снизилось с 17,6% в 2016 году до 9,3% в 2018 году (р=0,027)

Содержание витамина D (концентрация 25(ОН)D) в различные сезоны 2018 года показало, что самый высокий уровень кальцитриола был летом и осенью, а низкий - в осенний и зимний период. Статистически значимые различия установлены между содержанием витамина D весной и летом в 2016 году (р =0,008), весной и осенью (р= 0,016) в 2018 году.

Анализируя содержание витамина D в различные сезоны года за период с 2016 по 2018 год, можно отметить, что снижение уровня витамина D по-прежнему характерно в зимне-осенний период. Однако регулярный прием индивидуально подобранных профилактических доз витамина D позволил нивелировать разницу в уровне 25(ОН)D в крови между летними и весенне-зимними показателями. В весенний период показатели в 2018 и в 2016 году не имели достоверных отличий. Летом достоверных различий не было по частоте нормального содержания, в группах детей с недостаточностью (р1-2 (I)=0,001), дефицитом (р1-2(D)=0,001) и выраженным дефицитом (р1-2 (HD)=0,001) различия сохранялись. В зимний период 2018 года получено достоверное увеличение доли детей с нормальным содержанием витамина D с 7 (25%) до 39 (52,7%) детей (р1-2(N)=0,001 и снижение доли детей с дефицитом витамина D с 10 (35,7%) до 12 (16,2%) детей (р1-2(D)=0,001, по сравнению с исследованием 2016 года. В осенний период 2018 года также получено достоверное увеличение доли детей с нормальным содержанием витамина D с 7 (20%) до 42 (59,2%) детей (р=0,001 и снижение доли детей с дефицитом витамина D с 16 (45%) до 9 (12,7%) детей (р=0,001 по сравнению с исследованием 2016 года .

Таким образом, применение более высоких профилактических доз витамина D позволило двукратно снизить процент детей с недостаточностью и дефицитом витамина D в средней (4-10 лет) и старшей (11-18 лет) возрастной группе пациентов с муковисцидозом. Тем не менее, доля пациентов с недостаточностью и дефицитом витамина D по-прежнему достигает 42% в средней возрастной группе и 70% у подростков, что указывает на необходимость использовать лечебные дозы при гиповитаминозе D с учетом возраста и сезона года.

Низкий уровень витамина D у пациентов с муковисцидозом может быть обусловлен влиянием генетических факторов. Так VDR – ядерный транскрипционный фактор, регулирует активность генов, чувствительных к витамину D. Вариант c.152T>C (FokI) приводит к синтезу укороченного белка VDR из-за изменения в стартовом кодоне. Варианты c.1206T>C (TaqI) и c.1174+283G>A (BsmI) не изменяют аминокислотную последовательность белка VDR, однако могут влиять на экспрессию генов через изменение стабильности мРНК, нарушение сайтов сплайсинга для транскрипции мРНК или изменение интронных регуляторных элементов. 

Тестирование вариантов гена VDR (c.1206T>C, c.152T>C, c.1174+283G>A) проведено у 211 больных МВ (94 – Красноярск, 68 – Ставрополь, 49 – Москва) и у 112 здоровых детей.

При муковисцидозе у пациентов с генотипом СС полиморфизма TaqI (c.1206T>C(A>G) содержание витамина D было достоверно ниже, чем у пациентов с генотипами TT, TC., что коррелирует с данными литературы. Достоверных различий по полиморфным вариантам FokI (c.152T>C) и BsmI (c.1174+283G>A) не установлено.

Был исследован уровень витамина D в зависимости от совместного влияния полиморфизмов (TaqI, FokI, BsmI). При совместном влиянии трех полиморфизмов гена VDR наибольший уровень витамина D наблюдается при сочетанном генотипе TaqI (TT) - FokI (TT) - BsmI (GG) в виде увеличения уровня 25(ОН)D на 40,23 нг/мл от среднего у детей исследуемой группы с МВ, а выраженный дефицит отмечен при генотипах: TaqI (CC) - FokI (CC) - BsmI (AA) в виде снижения уровня 25(ОН)D на 18, 27 нг/мл от среднего у детей с МВ, TaqI (TC)- FokI (TT)-BsmI (AA) на -18,17 нг/мл и TaqI (CC)-FokI (ТC) - BsmI (GA) на -14,07 нг/мл .Также группой риска по дефициту витамина D являются сочетание генотипов TaqI (CC) -BsmI (AA), при которых наблюдается снижение уровня 25(ОН)D на 13, 52 нг/мл  от среднего значения у детей исследуемой группы с МВ, и гаплотип - FokI (CC) - BsmI (GG), при котором уровень 25(ОН)D ниже на 8, 32 нг/мл  от среднего значения исследуемой группы детей с МВ.

Полученные результаты могут иметь значение при отсутствии эффекта от терапевтических доз витамина D и служить основанием для увеличения дозы.

На выборке, включающей 204 пациентов с МВ, влияния полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9*3 (1075A>C; I359L),CYP2C9*2 (430C>T; R144C), CYP2D6*4 (1846G>A), CYP3A4*1B (392C>T), CYP3A4 (c.1334T>C)) и генотипа гена CFTR (Тяжелый и мягкий) на уровень 25(ОН)D не обнаружено/

При исследовании уровней АМП (кателицидин LL-37, дефензин HNР 1-3) в зависимости от содержания витамина D (нг/мл) получено не было.

Влияния продолжительности солнечного сияния (ПСС) на уровень 25(ОН)D общей группы пациентов с муковисцидозом не выявлено. При анализе влияния ПСС и различных профилактических доз холекальциферола на уровень витамина D, значимое влияние ПСС было получено только у пациентов, получающих дозу витамина D до 500МЕ (р=0,029). При сапплементации более высокими дозами зависимости кальцидиола от ПСС получено не было.

Зависимости уровня 25(ОН)D пациентов с муковисцидозом Московского региона от поступления витамина D с пищей не выявлено. Влияние поступления витамина D с пищей при использовании различных профилактических доз холекальциферола на уровень витамина D получено у пациентов, принимавших дозу витамина D 500МЕ (р=0,024). При сапплементации дозами более 500 МЕ влияние витамина D пищи на уровень кальцидиола не получено.

Таким образом, только при отсутствии профилактики и дозе витамина D 500 ЕД  отмечено вляиние  ПСС и поступления с пищей витамина Д

Практические рекомендации :

I. Группы риска и сезоны года, угрожаемые по гиповитаминозу D:

1. Дети старше 3-х лет, подростки, девочки-подростки
2. Пациенты с циррозом печени и портальной гипертензией
3. Терапия ГКС ( ингаляционная и системная)

Генотипы  гена VDR :

• TaqI (CC) - FokI (CC) - BsmI (AA)
• TaqI (TC)- FokI (TT)-BsmI (AA)
• TaqI (CC)-FokI (ТC) - BsmI (GA)
• TaqI (CC) -BsmI (AA),
• FokI (CC) - BsmI (GG)

4. Зимний и осенний период

II. Динамический контроль уровня 25(ОН)D:

• рекомендован 4 раза в год детям старше 3-х лет
• 2раза (лето и зима) детям до 3-х лет

III. Профилактическая доза витамина D:

• для детей 1 года жизни – 1000 МЕ/сут, 
• 1-3 года - 1500 МЕ/сут, 
• 3-10 лет – 1500-2000 МЕ/сут, 
• 10 лет - от 2000 (лето, осень) до 4000 (зима, весна) МЕ/сут  для поддержания уровня витамина D выше  30нг\мл  .

IV. При снижении 25(ОН)D ниже 30нг\мл устанавливается  степень  гиповитаминоза D соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011):

• тяжёлый дефицит – уровень 25(ОН)D менее 10 нг/мл;
• дефицит – от 10 до 20 нг/мл;
• недостаточность – 21–29 нг/мл;
• нормальное содержание – 30–100 нг/мл,
• уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточный, требующий коррекции дозы витамина D

[Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): 1911–1930].

 

5. Терапевтическая  доза витамина D:

 зависит от исходного сывороточного уровня и должна регулярно корректироваться с учетом времени года, возраста и в подростковом возрасте –пола пациента

Терапевтическая  Доза  витамина D **

* При отсутствии эффекта необходимы консультации со специалистом с опытом работы с витамином D или эндокринологом.

Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA, Marshall BC, Borowitz D. Cystic Fibrosis Foundation Vitamin D Evidence-Based Review Committee. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(4):1082-93.

 

При отсутствии эффекта от терапевтических доз установить генотип пациента с учетом данных о генотипах, характеризующихся низким содержанием витамина D и скорректировать дозу

V. Подготовлены методические рекомендации «Диагностика, профилактика и терапия недостаточности и дефицита витамина D при муковисцидозе», утверждены на заседании Ученого совета ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова» (протокол № 11 от 23.12.2019 г.).

VI. Внедрения

Результаты   гранта по диагностике, профилактике и терапии недостаточности и дефицита витамина D у пациентов с муковисцидозом внедрены в центрах муковисцидоза Московской области (ГБУЗ МО «ДКМЦМО»), Красноярского края (КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона»), Ставропольского края (Краевая детская клиническая больница г. Ставрополя), Томской области (ОГАУЗ "Детская Больница №1"), Пермского края (ГБУЗ Пермского края «Краевая детская клиническая больница») (акты внедрения прилагаются).

VI I. Статьи, опубликованные по теме гранта:

1. Н.А. Ильенкова, Л. Я. Климов, Е. К. Жекайте, В. В. Чикунов, Ю. Л. Мельяновская, С. В. Долбня, А. Э. Зодьбинова. Обеспеченность витамином D детей с муковисцидозом в Российской Федерации в зимнее время года. УДК 577.161.2|324|:616.37-004-053.2 DOI: 10.20333/2500136-2019-2-29-36 Сибирское медицинское обозрение. 2019;(2):29-36

 (https://smr.krasgmu.ru/journal/1897_4_ilenkova.pdf)

2. Л.Я. Климов, С.В. Долбня, Е.И. Кондратьева, А.А. Дятлова, Е.А. Енина, В.А. Курьянинова, А.Н. Касьянова, Е.К.Жекайте, Д.В. Бобрышев, И.В. Маркарова, Т.М. Вдовина, А.А. Шафорост. Обеспеченность витамином D детей и подростков с муковисцидозом, проживающих на юге России, в зимнее время года.  Медицинский совет. 2019; 2: 240-249. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-240-249. (

https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/2883/2822

3. Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Одинаева Н.Д. Влияние дефицита витамина D на клинические проявления муковисцидоза у детей Московского региона // Доктор.Ру. 2018. № 11 (155). С. 15–20. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-155-11-15-20

https://journaldoctor.ru/catalog/pediatriya/vliyanie-defitsita-vitamina-d/

Доклады  по теме гранта