Лаборатория эпигенетики

Молекулярные основы наследственной патологии сегодня являются наиболее изучаемой проблемой медицинской и молекулярной генетики. Развитие этой области науки в последние годы показало, что расшифровка нуклеотидной последовательности является только одним из первых шагов к пониманию закономерностей функционирования генома в целом. Изучение структурно-функциональной организации хромосомных районов, модификаций ДНК и функции «концерта генов» в норме и при патологии выходит на одно из первых мест.

Явления импринтинга, эффекта положения и структурно-функциональной организации хроматина в конкретном хромосомном локусе определяют характер экспрессии генов. Изменения в экспрессии гена без каких-либо структурных нарушений в его нуклеотидной последовательности классифицируются как эпигенетические. Механизмами такой патологии являются аномалии метилирования промоторных и регуляторных областей гена, динамические (амплификация микросателлитных повторов) и точковые мутации в регуляторных областях, транспозиции повторяющихся элементов генома, нарушения структуры и функции хроматина, аномалии экспрессии некодирующих РНК. Нарушения эпигенетической регуляции активности генов, связанные с аномальным метилированием/деметилированием CpG-островков, являются одним из универсальных свойств геномов злокачественных новообразований.

Одним из основных направлений деятельности лаборатории является исследование структурно-функциональной организации хромосомных участков, повреждение которых вызывает синдромальные формы МВПР. Особое внимание уделяется микроделеционным синдромам, заболеваниям, связанным с импринтингом и динамическими мутациями. В рамках этого направления проводится характеристика спектра молекулярной патологии и разработка диагностических протоколов.

Второе направление связано с исследованием молекулярных механизмов канцерогенеза и, в первую очередь, исследованием эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов. Основное внимание уделяется поиску и характеристике молекулярных маркеров, имеющих диагностическое и прогностическое значение. Мы выделяем несколько основных аспектов: молекулярная диагностика наследственных форм рака, поиск и характеристика маркеров неблагоприятного прогноза, диагностика микрометастазов, поиск и характеристика молекулярных маркеров канцерогенеза на досимптоматической стадии заболевания. Основным результатом этих исследований являются диагностические протоколы, позволяющие повысить качество диагностики и эффективность лечения. В рамках этого направления проводятся исследования стромально-мезенхимных взаимодействий, исследования клонального происхождения опухолей и их рецидивов.

Третий раздел исследований связан с широкогеномным анализом метилирования ДНК в норме и при патологии – главным образом, при онкологических заболеваниях. Коллектив лаборатории разработал уникальные технологии широкогеномного высокопроизводительного параллельного бисульфитного секвенирования ДНК, позволяющие получать информацию о состоянии метилирования тысяч CpG-островков в значительных выборках образцов биологического материала. Получаемые результаты ложатся в основу новых, эпигенетических, классификаторов злокачественных новообразований, а также представляют собой бесценный массив данных для идентификации новых маркеров чувствительности опухолей к различным видам терапии и для поиска новых мишеней воздействия таргетных препаратов. Результаты этих исследований могут и должны улучшить качество жизни и здоровье населения.

1. Vladimir Strelnikov, Ekaterina Kuznetsova, Alexander Tanas, Viktoria Rudenko, Alexey Kalinkin, Elena Poddubskaya, Tatiana Kekeeva, Galina Chesnokova, Ivan Trotsenko, Sergey Larin, Sergey Kutsev, Dmitry Zaletaev, Marina Nemtsova, Olga Simonova. Abnormal promoter DNA hypermethylation of the integrin, nidogen, and dystroglycan genes in breast cancer //Scientific Reports. – 2021. – Т. 11. – Article No: 81851. DOI: 10.1038/s41598-021-81851-y
   https://www.nature.com/articles/s41598-021-81851-y
2. Valentina D. Yakushina, Vladimir V. Strelnikov, Alexander S. Tanas, Alexander V. Lavrov. Long noncoding RNA landscapes specific to benign and malignant thyroid neoplasms of distinct histological subtypes //Scientific Reports. – 2021. – Т. 11. – Article No: 96149. DOI: 10.1038/s41598-021-96149-2
   https://www.nature.com/articles/s41598-021-96149-2
3. Bure IV, Nemtsova MV. Methylation and Noncoding RNAs in Gastric Cancer: Everything Is Connected //International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Т. 22. – №. 11. – С. 5683. DOI: 10.3390/ijms22115683
   https://www.mdpi.com/1422-0067/22/11/5683/htm
4. Vetchinkina EA, Mikhaylenko DS, Kuznetsova EB, Deryagina TA, Alekseeva EA, Bure IV, Zamyatnin AA Jr., Nemtsova MV. Genetic Factors of Predisposition and Clinical Characteristics of Rheumatoid Arthritis in Russian Patients //Journal of Personalized Medicine. – 2021. – Т. 11. – №. 6. – С. 469. DOI: 10.3390/jpm11060469
   https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/469/htm
5. Nemtsova, M.V.; Kalinkin, A.I.; Kuznetsova, E.B.; Bure, I.V.; Alekseeva, E.A.; Bykov, I.I.; Khorobrykh, T.V.; Mikhaylenko, D.S.; Tanas, A.S.; Strelnikov, V.V. Mutations in Epigenetic Regulation Genes in Gastric Cancer //Cancers. – 2021. – Т. 13. – №. 18. – С. 4586. DOI: 10.3390/cancers13184586
   https://www.mdpi.com/2072-6694/13/18/4586/htm
6. Kirill Anoshkin, Ivan Vasilyev, Kristina Karandasheva, Mikhail Shugay, Valeriya Kudryavtseva, Alexey Egorov, Larisa Gurevich, Anna Mironova, Alexey Serikov, Sergei Kutsev, Vladimir Strelnikov. New regions with molecular alterations in a rare case of insulinomatosis: case report with literature review //Frontiers in endocrinology 2021, 12:760154. DOI: 10.3389/fendo.2021.760154
   https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.760154/full
7. Alekseeva EA, Babenko OV, Kozlova VM, Ushakova TL, Kazubskaya TP, Nemtsova MV, Chesnokova GG, Mikhaylenko DS, Bure IV, Kalinkin AI, Kuznetsova EB, Tanas AS, Kutsev SI, Zaletaev DV, Strelnikov VV. Parental Origin of the RB1 Gene Mutations in Families with Low Penetrance Hereditary Retinoblastoma //Cancers. – 2021. – Т. 13. – №. 20. – С. 5068. DOI: 10.3390/cancers13205068 https://www.mdpi.com/2072-6694/13/20/5068/htm
8. Rudzinska M, Czarnecka-Chrebelska KH, Kuznetsova EB, Maryanchik SV, Parodi A, Korolev DO, Potoldykova N, Svetikova Y, Vinarov AZ, Nemtsova MV, Zamyatnin AA Jr.. Long Non-Coding PROX1-AS1 Expression Correlates with Renal Cell Carcinoma Metastasis and Aggressiveness //Non-coding RNA. – 2021. – Т. 7. – №. 2. – С. 25. DOI: 10.3390/ncrna7020025
   https://www.mdpi.com/2311-553X/7/2/25/htm
9. Simonova, O. A., Kuznetsova, E. B., Tanas, A. S., Rudenko, V. V., Poddubskaya, E. V., Kekeeva, T. V., Trotsenko, I. D., Larin, S. S., Kutsev, S. I., Zaletaev, D. V., Nemtsova, M. V., Strelnikov, V. V. (2020). Abnormal Hypermethylation of CpG Dinucleotides in Promoter Regions of Matrix Metalloproteinases Genes in Breast Cancer and Its Relation to Epigenomic Subtypes and HER2 Overexpression //Biomedicines. – 2020. – Т. 8. – №. 5. – С. 116. DOI: 10.3390/biomedicines8050116
   https://www.mdpi.com/2227-9059/8/5/116/htm
10. Sigin, V.O. Kalinkin, A.I., Kuznetsova, E.B., Simonova, O.A., Chesnokova, G.G., Litviakov, N.V., Slonimskaya, E.M., Tsyganov, M.M., Ibragimova, M.K., Volodin, I.V., Vinogradov, I.I., Vinogradov, M.I., Vinogradov, I.Y., Kutsev, S.I., Strelnikov, V.V., Zaletaev, D.V., Tanas, A.S. DNA methylation markers panel can improve prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal B breast cancer //Scientific Reports. – 2020. – Т. 10. – 9239. DOI: 10.1038/s41598-020-66197-1
    https://www.nature.com/articles/s41598-020-66197-1
11. Marina V Nemtsova, Alexey I Kalinkin, Ekaterina B Kuznetsova, Irina V Bure, Ekaterina A Alekseeva, Igor I Bykov, Tatiana V Khorobrykh, Dmitry S Mikhaylenko, Alexander S Tanas, Sergey I Kutsev, Dmitry V Zaletaev, Vladimir V Strelnikov. Clinical relevance of somatic mutations in main driver genes detected in gastric cancer patients by next-generation DNA sequencing //Scientific Reports. – 2020. – Т. 10. – 504. DOI: 10.1038/s41598-020-57544-3
    https://www.nature.com/articles/s41598-020-57544-3
12. Anoshkin K. I., Karandasheva K. O., Goryacheva K. M., Pyankov D. V., Koshkin F. A., Pavlova T. V., Bobin A. N., Shpot E. V., Chernov Y. N., Vinarov A. Z., Zaletaev D. V., Kutsev S. I., Strelnikov V. V. (2020). Multiple chromoanasynthesis in a rare case of sporadic renal leiomyosarcoma: A case report //Frontiers in oncology. – 2020. – Т. 10. – С. 1653. DOI: 10.3389/fonc.2020.01653
    https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01653/full
13. Dmitry S. Mikhaylenko, Alexander S. Tanas, Dmitry V. Zaletaev, Marina V. Nemtsova. Application Areas of Traditional Molecular Genetic Methods and NGS in relation to Hereditary Urological Cancer Diagnosis //Journal of Oncology. – 2020. - Article ID 7363102. DOI: 10.1155/2020/7363102
    https://www.hindawi.com/journals/jo/2020/7363102/
14. Strelnikov VV, Zaletaev DV. Evolution of cancer DNA methylotyping //Epigenomics. 2019. – Т. 11. - № 8. – С. 857-859. DOI: 10.2217/epi-2019-0079
    https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/epi-2019-0079
15. Baldin A.V, Grishina A.N, Korolev D.O, Kuznetsova E.B, Golovastova M.O, Kalpinskiy A.S., Alekseev B.Y, Kaprin A.D., Zinchenko D.V., Savvateeva L.V., Varshavsky V.A., Zernii E.Y., Vinarov A.Z., Bazhin A.V., Philippov P.P., Zamyatnin A.A. Jr. Autoantibody against arrestin-1 as a potential biomarker of renal cell carcinoma // Biochimie. – 2019. – Т. 157. – С. 26-37. DOI: 10.1016/j.biochi.2018.10.019
    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908418303018?via%3Dihub
16. Igolkina, A. A., Zinkevich, A., Karandasheva, K. O., Popov, A. A., Selifanova, M. V., Nikolaeva, D., Tkachev, V., Penzar, D., Nikitin, D.M., Buzdin, A. H3K4me3, H3K9ac, H3K27ac, H3K27me3 and H3K9me3 Histone Tags Suggest Distinct Regulatory Evolution of Open and Condensed Chromatin Landmarks //Cells. – 2019. – Т. 8. – №. 9. – С. 1034. DOI: 10.3390/cells8091034
    https://www.mdpi.com/2073-4409/8/9/1034/htm
17. Gavrilova NA, Borzenok SA, Zaletaev DV, Solomin VA, Gadzhieva NS, Tishchenko OE, Komova OU, Zinov'eva AV. Molecular genetic mechanisms of influence of laser radiation with 577 nm wavelength in a microimpulse mode on the condition of the retina. Exp Eye Res. – 2019. -  Т. 185. – 107650. DOI: 10.1016/j.exer.2019.04.01
    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014483518306122?via%3Dihub
18. Marina V. Nemtsova, Dmitry V. Zaletaev, Irina V. Bure, Dmitry S Mikhaylenko, Ekaterina B. Kuznetsova, Ekaterina A. Alekseeva, Marina I. Beloukhova, Andrei A Deviatkin, Alexander N. Lukashev, Andrey A. Zamyatnin. Epigenetic changes in the pathogenesis of rheumatoid arthritis //Frontiers in Genetics. – 2019. – Т. 10. – С. 570. DOI: 10.3389/fgene.2019.0057
    https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.00570/full
19. Irina V. Bure, Marina V. Nemtsova, Dmitry V. Zaletaev. Roles of E-cadherin and Noncoding RNAs in the Epithelial–mesenchymal Transition and Progression in Gastric Cancer //International Journal of Molecular Sciences. 2019. – V. 20. - №. – 12. – P. 2870. DOI: 10.3390/ijms20122870
    https://www.mdpi.com/1422-0067/20/12/2870/htm
20. Ivanova ME, Trubilin VN, Atarshchikov DS, Demchinsky AM, Strelnikov VV, Tanas AS, Orlova OM, Machalov AS, Overchenko KV, Markova TV, Golenkova DM, Anoshkin KI, Volodin IV, Zaletaev DV, Pulin AA, Nadelyaeva II, Kalinkin AI, Barh D. Genetic screening of Russian Usher syndrome patients toward selection for gene therapy // /Ophthalmic Genetics. – 2018. – Т. 39. – №. 6. – С. 706-713. DOI: 10.1080/13816810.2018.1532527
    https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13816810.2018.1532527?journalCode=iopg20
21. Inna V. Zolnikova, Vladimir V. Strelnikov, Natalia A. Skvortsova, Alexander S. Tanas, Debmalya Barh, Elena V. Rogatina, Irina V. Egorova, Darja V. Levina, Olga N. Demenkova, Egor G. Prikaziuk, Marianna E. Ivanova. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort //European Journal of Medical Genetics. – 2017. – Т. 60. – С. 140-147. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002
    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1769721216301501?via%3Dihub
22. Alekseeva, E. A., Kuznetsova, E. B., Tanas, A. S., Prozorenko, E. V., Zaytsev, A. M., Kurzhupov, M. I., Kirsanova, O. N., Rudenko, V.V., Strelnikov, V.V., Zaletaev, D. V. Loss of Heterozygosity and Uniparental Disomy of Chromosome Region 10q23. 3–26.3 in Glioblastoma //Genes, Chromosomes and Cancer. – 2017. – Т. 57. - № 1. С. 42-47. DOI:  10.1002/gcc.22506
    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/gcc.22506
23. Tanas A.S., Borisova M.E., Kuznetsova E.B., Rudenko V.V., Karandasheva K.O., Nemtsova M.V., Izhevskaya V.L., Simonova O.A., Larin S.S., Zaletaev D.V., Strelnikov V.V. Rapid and affordable genome-wide bisulfite DNA sequencing by XmaI-reduced representation bisulfite sequencing //Epigenomics. – 2017. - Vol. 9, No. 6, P. 833-847. DOI: 10.2217/epi-2017-0031
    https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/epi-2017-0031?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
24. Kekeeva T. Tanas, A., Kanygina, A., Alexeev, D., Shikeeva, A., Zavalishina, L., Andreeva, Y., Frank, G., Zaletaev, D. Novel fusion transcripts in bladder cancer identified by RNA-seq //Cancer letters. – 2016. – Т. 374. – №. 2. – С. 224-228. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.02.010
    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383516300647?via%3Dihub
25. Tanas A.S., Shkarupo V.V, Kuznetsova E.B., Zaletayev D.V., Strelnikov V.V. Novel tools for unbiased DNA differential methylation screening // Epigenomics, 2010. V.2 No. 2, P. 325‑333. DOI: 10.2217/epi.10.3
    https://www.researchgate.net/publication/51831226_Novel_tools_for_unbiased_DNA_differential_methylation_screening

1. Алексеева Екатерина Александровна, 2015 г.: «Структурные и эпигенетические нарушения генома человека при глиобластоме», к.б.н., 03.02.07 – генетика
2. Шикеева Амуланг Алексеевна, 2014 г.: «Молекулярно-генетические изменения при немелкоклеточном раке легкого», к.м.н., 03.02.07 – генетика, 14.01.12 – онкология
3. Бабаян Анна Юрьевна, 2013 г.: «Анализ молекулярно-генетических нарушений в генезе рака мочевого пузыря», к.б.н., 03.02.07 – генетика
4. Стрельников Владимир Викторович, 2012 г.: «Комплексное исследование метилотипов злокачественных новообразований: фундаментальные и прикладные аспекты», д.б.н., 03.02.07 – генетика
5. Руденко Виктория Владимировна, 2012 г.: «Новые маркеры аномального метилирования ДНК при раке молочной железы, идентифицированные непредвзятым скринингом дифференциального метилирования геномов», к.б.н., 03.02.07 – генетика
6. Танас Александр Сергеевич, 2012 г.: «Анализ дифференциального метилирования геномов методами непредвзятого скрининга», к.б.н., 03.02.07 – генетика, 03.01.09 – математическая биология, биоинформатика
7. Манохина Ирина Константиновна, 2009 г.: «Характеристика молекулярной патологии в увеальных меланомах», к.м.н., 03.02.07 – генетика
8. Кузнецова Екатерина Борисовна, 2006 г.: «Идентификация и характеристика новых маркеров метилирования и экспрессии генов, вовлеченных в канцерогенез, при раке молочной железы», к.б.н., 03.00.15 – генетика
9. Землякова Валерия Владимировна, 2003 г.: «Исследование метилирования ряда генов, вовлеченных в канцерогенез, в различных типах опухолей», к.б.н., 03.00.15 - генетика
10. Немцова Марина Вячеславовна, 2002 г.: «Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов как новый класс молекулярной патологии», д.б.н., 03.00.15 - генетика
11. Бабенко Ольга Владимировна, 2001 г.: «Характеристика спектра молекулярной патологии при ретинобластоме и разработка ДНК-диагностического протокола», к.б.н., 03.00.15 - генетика
12. Стрельников Владимир Викторович, 2000 г.: «Изучение структурных и функциональных нарушений Х-хромосомы, приводящих к различным формам Х-сцепленной умственной отсталости», к.б.н., 03.00.15 - генетика

1. Медвестник. 14.01.2019 г. Ученые МГНЦ разработали эпигеномную классификацию рака молочной железы.
2. Портал РНФ. 15.01.2019 г. Ученые МГНЦ разработали эпигеномную классификацию рака молочной железы.
3. МИА - Медицинское информационное агентство. 15.01.2019 г. Генетика на страже здоровья россиян.
4. Московский комсомолец. 22.01.2019.  Московские врачи научились предсказывать эффективность химиотерапии при раке молочной железы.
5. Genetics-info. 13.03. 2021 г. Генетики МГНЦ предполагают, что можно повысить эффективность терапии при HER2 позитивном раке молочной железы.
6. Tobewell - медицинский навигатор для онкологических пациентов. 19.04.2021 г. Генетики МГНЦ предполагают, что можно повысить эффективность терапии при HER2 позитивном раке молочной железы.
7. ТАСС наука. 27.06. 2020 г. Ученые выяснили, как предсказать итоги предоперационной химиотерапии рака груди.
8. Genetics-info. 28.07.2020 г. Генетики МГНЦ предложили метод прогноза эффективности предоперационной химиотерапии при люминальном-В подтипе рака молочной железы.
9. Inforeactor. 27.07.2020 г. Российские ученые нашли способ предугадать эффективность химиотерапии.
10. РНФ новости. 28.07.2020 г. Генетики предложили метод прогноза эффективности химиотерапии перед удалением опухоли груди.
11. Пресс-центр МГНЦ. 28.10.2020 г. Владимир Стрельников принял участие в Лекториуме РНФ в рамках всероссийского фестиваля NAUKA 0+.
12. Лекторий фестиваля Наука 0+. 10.10.2021 г. Эпигенетический портрет раковой опухоли: как ученые изучают рак и какие инструменты они дают врачам для победы над болезнью.