Татьяна Маркова рассказала об основах диагностики наследственных системных скелетных дисплазий

В рамках прошедшего практикума «Содружество без границ» заведующая Научно-клиническим отделом Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, д.м.н. Татьяна Маркова рассказала об основах диагностики наследственных системных скелетных дисплазий – обширной группе генетически гетерогенных заболеваний, связанных с нарушением формирования скелета. Особое внимание специалист уделила самым распространенным формам: ахондроплазии, псевдоахондроплазии и врожденной спондилоэпифизарной дисплазии. Также остановилась на редких формах скелетных дисплазий и множественных эпифизарных дисплазиях.
 

Ахондроплазия

Ахондроплазия – наиболее распространенная форма скелетной дисплазии с непропорциональным низким ростом, частота которой составляет в среднем 1:22 000 новорожденных. Подавляющее большинство случаев заболевания (не менее 98%) обусловлены рекуррентными миссенс-вариантами в гене FGFR3, на поиск которых направлена бесплатная программа генотипирования пациентов с ахондроплазией, проводимая в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова. В остальных случаях диагностический поиск целесообразно продолжить путем секвенирования панели генов, ответственных за возникновение скелетных дисплазий, а в ряде случаев – полногеномного секвенирования. Ранняя и точная диагностика ахондроплазии крайне важна, так как для этого заболевания доступна патогенетическая терапия препаратом восоритид – модифицированным натрийуретическим пептидом С-типа, который препятствует нисходящему сигналингу с рецептора FGFR3, стимулируя созревание и пролиферацию хондроцитов пластинки роста трубчатых костей. Благодаря фонду «Круг добра» теперь препарат восоритид станет доступен пациентам уже с рождения.

У всех пациентов с ахондроплазией фенотипические проявления заболевания отмечаются сразу после рождения, однако в 90% случаев наличие заболевания предполагается еще при ультразвуковом исследовании плода во II-III триместрах беременности на основании выявления укорочений трубчатых костей конечностей.

У детей раннего возраста косвенным признаком характерного укорочения конечностей за счет проксимальных отделов является обнаружение многочисленных кожных складок в области предплечий и бедер. Типичными симптомами являются также макроцефалия, выпуклый лоб, уплощение средней трети лица и вдавленная переносица, кроме этого, отмечается особый признак – изобрахидактилия с веерообразной конфигурацией пальцев в виде «трезубца».

Сразу после рождения значительно прогрессирует отставание в росте. На первом году жизни задержка роста в среднем составляет -3 SD (стандартных отклонения), а возрасте старше года -5 SD (в норме нижняя граница роста составляет до -2 SD).

«У детей первых трех месяцев жизни бывает нелегко однозначно сказать, есть ли укорочение конечностей, или нет. Диагностика ахондроплазии требует проведения рентгенографии тазобедренных суставов. Специфические признаки на рентгенограммах, позволяющие проводить подтверждающую диагностику ахондроплазии, включают квадратную форму подвздошных костей, узкие крестцово-седалищные вырезки и «овальную рентгенопрозрачность» проксимального отдела бедренных костей вследствие значительного их утолщения при ахондроплазии», - подчеркнула эксперт.

По словам Татьяны Марковой, очень важно не откладывать диагностику ахондроплазии, так как наиболее тяжелые осложнения у этих детей связаны с цервико-медуллярной компрессией и риском внезапной смерти во сне на первом году жизни, который составляет 7,5%. К его возникновению приводит нарушение оссификации основания черепа в виде стеноза большого затылочного отверстия и сдавления ствола мозга на этом уровне, где находятся ядра дыхательного центра. Поэтому необходима консультация нейрохируга и проведение МРТ головного мозга в первые шесть месяцев жизни ребенка для своевременной диагностики таких состояний и при наличии показаний – нейрохирургического лечения.
 

Псевдоахондроплазия

Распространенность псевдоахондроплазии составляет около 1:60 000. На сегодняшний день в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова диагноз подтвержден более 30 пациентам детского возраста.

Заболевание напоминает ахондроплазию и характеризуется так называемым «ризомелическим» укорочением конечностей за счет проксимальных отделов, брахидактилией (укорочением пальцев), но размер головы и черты лица при этом остаются в норме. В отличие от ахондроплазии дети рождаются обычными. Дебют заболевания возникает после двух лет, когда появляются отставание в росте и деформация нижних конечностей.

«Существенное значение в дифференциальной диагностике псевдоахондроплазии играет рентгенологическое исследование: выявляется задержка оссификации эпифизов, которые в области тазобедренных суставов выглядят маленькими, округлыми – это так называемые «мини-эпифизы». В области коленных суставов можно наблюдать расширение метафизов по типу «шляпы Арлекина», а тела позвонков у детей имеют характерную клювовидную форму» - рассказала Татьяна Маркова.

В 30% случаев причиной псевдоахондроплазии является частый вариант – делеция повторов GAC в гене COMP. Данный вариант исследуется на первом этапе диагностики. В большинстве остальных случаев обнаруживаются миссенс-замены, локализованные преимущественно в одном функционально значимом домене белка COMP. Они выявляются с помощью секвенирования панели генов «Наследственная патология скелета», включающих основные формы скелетных дисплазий.

Пациенты со скелетными дисплазиями имеют особенную, так называемую «переваливающуюся» или «утиную» походку, из-за поражения суставов и деформаций скелета, которые формируются по мере прогрессирования заболевания.

Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия

Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия – распространенная скелетная дисплазия, которая обусловлена патогенными вариантами в гене COL2A1 и относится к группе коллагенопатий II типа. В Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова данный вариант скелетной дисплазии диагностирован у 60 пациентов детского возраста.

Заболевание приводит не только к генерализованному поражению скелета с непропорциональной низкорослостью за счет преимущественного укорочения туловища, но и к серьезной патологии со стороны других органов и систем, что обусловлено экспрессией коллагена II типа в разных органах и тканях. У 1/3 части пациентов встречаются «внескелетные» признаки заболевания в виде врожденной миопии, двусторонней нейросенсорной тугоухости, а также орофациальные аномалии – гипоплазия средней зоны лица, микрогнатия и расщелина неба, знание которых значительно сужает диагностический поиск.

По словам заведующей научно-консультативным отделом, такие дети имеют с рождения низкий рост, а при проведении ультразвуковой диагностики плода выявляется укорочение конечностей, что может быть причиной ошибочного направления этих пациентов на молекулярно-генетическую диагностику ахондроплазии. На рентгенограммах прослеживается замедленная оссификация эпифизов и костей таза, короткие шейки бедра и «овоидная» форма тел позвонков, атланто-аксиальная нестабильность возникает вследствие гипоплазии зубовидного отростка второго шейного позвонка с риском стеноза шейного отдела позвоночника.

Наиболее распространенные варианты в гене COL2A1, которые обуславливают врожденную спондилоэпифизарную дисплазию – миссенс-замены, которые приводят к замене остатков глицина, часто повторяющегося, в тройном спиральном домене коллагена II типа. Оптимальным методом молекулярно-генетической диагностики является секвенирование панели генов «Наследственная патология скелета».
 

Редкие формы скелетных дисплазий

К редким формам скелетных дисплазий относят акромезомелическую дисплазию типа Марото, распространенность которой составляет менее 1:1000000. Клинические проявления характеризуются диспропорциональной низкорослостью за счет укорочения дистальных и средних отделов конечностей. Отмечается выраженная брахидактилия с очень короткими ногтевыми пластинками. Первые признаки заболевания обнаруживаются внутриутробно при ультразвуковом исследовании плода в видe укорочения конечностей. Отcтaвaниe в росте происходит на первом году жизни до -5 SD (стандартных отклонения).

У части пациентов с метафизарной хондродисплазией типа Мак-Кьюсика (первоначальное название «гипоплазия хряща и волос») наблюдается клеточный и гуморальный иммунодефицит.

«Случаи этой скелетной дисплазии стали выявляться по программе расширенного неонатального скрининга в рамках диагностики первичных иммунодефицитов. Отличительным признаком данной формы дисплазии является истончение волос с рождения, так называемый гипотрихоз. Это единственная скелетная дисплазия, которая в ряде случаев может сочетаться с болезнью Гиршпрунга, требующей оперативного лечения сразу после рождения. Повышенный риск возникновения злокачественных новообразований и гипопластической анемии диктуют необходимость ее ранней диагностики. На рентгенограммах у всех пациентов обнаруживаются изменения метафизов, более выраженные в области коленных суставов, они будут расширены, неравномерно склерозированы с «зазубренными» фестончатыми краями. Диагностика заболевания заключается в секвенировании нуклеотидной последовательности гена RMRP, который кодирует не белок, а нетранслируемую РНК», - рассказала эксперт.

 

Множественные эпифизарные дисплазии

В зависимости от молекулярной этиологии заболевания выделяют семь типов множественной эпифизарной дисплазии. Их общая распространенность составляет 1 на 20 000 человек. Разные генетические типы этой скелетной дисплазии были установлены у 100 пациентов в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова и показано, что наиболее распространенными у российских пациентов являются 1 и 4 типы, за возникновение которых отвечают гены COMP и SLC26A2.

«В отличие от большинства скелетных дисплазий, множественные эпифизарные дисплазии сложно диагностируются по причине отсутствия значимого снижения роста и выраженных диспропорций скелета у пациентов. Первые проявления часто маскируются под масками других заболеваний, клиническая картина развивается в раннем детском возрасте в виде наличия мышечной гипотонии, быстрой утомляемости при ходьбе, появления миопатических симптомов – ребенку трудно подниматься по лестнице, вставать с пола. Иногда отмечается умеренное повышение уровня креатинфосфокиназы. К 5-6 годам к указанным симптомам присоединяются боли в суставах, чаще всего нижних конечностей, нарушение походки. Такие пациенты могут длительно наблюдаться у ревматологов с диагнозами «ювенильный ревматоидный артрит» и получать серьезную медикаментозную терапию. Диагноз множественной эпифизарной дисплазии часто устанавливается только к подростковому возрасту. Надежным способом диагностики является рентгенография, которая выявляет генерализованное поражение эпифизов. Мы видим задержку оссификации эпифизов в области суставов, мини-эпифизы, неровные края, снижение их высоты и фрагментацию», - отметила Татьяна Маркова.