25 апреля отмечается Международный день ДНК

Именно в этот день в 1953 году в журнале Nature вышли статьи Джеймса Уотсона, Фрэнсиса Крика, Мориса Уилкинса, Розалинды Франклин, Алекса Стокса, Герберта Вилсона, Раймонда Гослинга, посвященные структуре ДНК. Молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты состоит из отдельных генов, с которых считываются белки – важнейший строительный материал человеческого организма. В ДНК человека – свыше 20 000 отдельных генов. Несмотря на то, что человеческая ДНК уже прочитана, сегодня нет ответов на многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза различных наследственных заболеваний. Поиском ответов на них занимаются специалисты по всему миру, в том числе, в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова – ведущем медико-генетическом учреждении страны.

Постгеномная эра

В 2003 году был секвенирован геном человека, точнее, это была последовательность, составленная из ДНК нескольких людей. В 2007 году удалось секвенировать индивидуальный геном одного из первооткрывателей структуры ДНК Джеймса Уотсона. Сейчас полногеномные методы исследования вошли в рутинную практику врачей для диагностики различных редких заболеваний. Снизить стоимость полногеномных исследований и сократить их сроки во многом помогла технология секвенирования нового поколения (NGS).  Однако в процессе диагностики выявляются не только патогенные варианты. Исследователи все чаще сталкиваются с новыми, ранее не описанными последовательностями нуклеотидов. Лаборатория функциональной геномики МГНЦ является на сегодняшний день лидирующей в России, которая с помощью биоинформатических и экспериментальных методов исследует эти варианты и выясняет их патогенность.

Михаил Скоблов, заведующий лабораторией функциональной геномики МГНЦ, к.б.н.: «В день ДНК нужно помнить, что сама молекула ДНК имеет огромный молекулярно-биологический смысл, причем большая часть этого смысла на сегодняшний день не известна. Мы относительно хорошо понимаем, что из себя представляют гены - одни из главных функциональных элементов генома. Почти для 5 тысяч генов человека изучена взаимосвязь с наследственными заболеваниями, и каждый год этот список увеличивается на сотню. При этом, совсем малоизученными являются белок-некодирующие гены, которые преимущественно участвуют в регуляции молекулярных и клеточных процессов. Изучение функции последовательности ДНК в медицинской генетике является первостепенной задачей, без которой невозможно корректно интерпретировать клиническую значимость генетических изменений, выявляемых у пациентов с наследственными заболеваниями. Поэтому работы в этой области чрезвычайно востребованы всем мировым сообществом. В МГНЦ широко исследуются гены PAX6, SCN1A, DMD, CFTR, COL2A1. Для них уже созданы системы по исследованию патогенности вариантов нуклеотидной последовательности».

Преконцепционный скрининг

Накопленные знания о патогенных вариантах в геноме, приводящих к заболеваниям, сделали возможной их профилактику. У семейных пар, планирующих деторождение, есть возможность пройти преконцепционный скрининг и выяснить, существуют ли в семье риски рождения больного ребенка. Прекоцепционный скрининг может включать различные исследования, и каждой семье врач-генетик составляет индивидуальный план. Например, специалист может порекомендовать выполнить анализ кариотипа, который позволяет выявить крайне редкие ситуации, когда один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки. Эта перестройка во время созревания половых клеток может привести к хромосомным аномалиям у плода.

Ольга Щагина, заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики №1 МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ, д.м.н.: «Преконцепционная диагностика – это не генетические анализы сами по себе, это консультация врача-генетика и определение рисков, о которых будущие родители могут даже не подозревать. Например, это могут быть риски наследственной кардиомиопатии, наследственных онкологических заболеваний и пр. На консультации врач-генетик составляет план обследования: если выявлена моногенная патология, план, в первую очередь, будет включать поиск генетических вариантов этих болезней. Если в семье не было наследственных заболеваний, врач может предложить анализ носительства некоторых рецессивных болезней, мутационный спектр которых хорошо известен, а носительство встречается с высокой частотой – 1:30 – 50 человек. У супругов - здоровых носителей патогенных вариантов в одном и том же гене риск рождения больного ребенка составляет 25%. Часто встречающихся рецессивных заболеваний не так много, это фенилкетонурия, наследственная синдромальная тугоухость, спинальная мышечная атрофия, адреногенитальный синдром, муковисцидоз. В отношении этих заболеваний может проводиться диагностика носительства. Кроме того, в диагностику носительства при использовании более обширных методов можно включать другие гены, мутации в которых приводят к рецессивным заболеваниям. Стоит помнить о том, что в заключение по результатам такой диагностики будут вынесены не все выявленные варианты, которые потенциально могут быть причиной болезни, а только хорошо исследованные. Исследование на этапе преконцепционного скрининга, какого бы объема оно ни было, не может свести к нулю риски рождения больного ребенка. Объясняется это тем, что в половине случаев наследственных заболеваний родители не являются носителями патогенных вариантов, а мутация возникает de novo, случайным образом, в процессе формирования половых клеток. Поэтому любые исследования в рамках преконцепционной профилактики не отменяют скрининга новорожденных на те наследственные болезни, которые поддаются лечению, если диагностированы на досимптоматической стадии. Также преконцепционный скрининг не отменяет скрининги во время беременности на различные хромосомные синдромы, которые в большинстве случаев возникают de novo».

Редактирование генома как перспектива терапии

 С момента открытия структуры ДНК развитие генетических технологий идет стремительными темпами. Так, в 2012 году в журнале «Science» была опубликована совместная статья исследователей из Университета Беркли Эммануэля Шарпантье и Дженнифер Дудны. Ученые предложили использовать систему, которая позволяет бактериям защищаться от вирусов, в собственных целях, для редактирования геномов высших организмов. В основе системы – определенные участки бактериальной ДНК. Технология получила название CRISPR\Cas9. В 2020 году за это открытие Эммануэлю Шарпантье и Дженнифер Дудне была присуждена Нобелевская премия по химии. С момента открытия CRISPR\Cas9 началась новая эра в генетике. Сегодня множество научных групп по всему миру разрабатывают подходы, позволяющие с помощью редактирования генома бороться с наследственными заболеваниями. В Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова в 2019 году в рамках национального проекта «Наука и университеты» была создана лаборатория редактирования генома.

Светлана Смирнихина, заведующая лабораторией редактирования генома МГНЦ, к.м.н.: «Редактирование генома – новый многообещающий инструмент для исправления мутаций, вызывающих наследственные заболевания, который потенциально может лечь в основу многих лекарственных препаратов. Сейчас терапевтические разработки с использованием данной технологии ведутся в отношении большого перечня наследственных болезней. Например, сотрудники лаборатории редактирования генома МГНЦ разрабатывают подходы для коррекции мутаций при муковисцидозе, миодистрофии Дюшенна и гликогенозе 1а типа. Исследования на клетках, полученных от пациентов, показали высокую эффективность технологии, поэтому мы готовимся к следующему этапу работы на модельных животных. Перспективность использования геномного редактирования в терапевтических целях подтверждается пока единственным одобренным для клинического применения препаратом (CTX001) для лечения серповидно-клеточной анемии и β-талассемии, который получил одобрение в 2023 году. Однако нет сомнений в том, что в ближайшем будущем количество одобренных препаратов будет прогрессивно расти, поскольку сейчас проводится множество клинических исследований, демонстрирующих достаточную эффективность и безопасность подходов, основанных на геномном редактировании».