Синдром Жубер

Синдром Жубер (СЖ) характеризуется врожденным пороком развития ствола мозга и агенезией или гипоплазией червя мозжечка, что приводит к нарушению дыхания, нистагму, гипотонии, атаксии и задержке этапов моторного развития.

Частота заболевания составляет приблизительно 1/100,000.

Заболевание начинается в антенатальном периоде, хотя клинические признаки обычно проявляются в неонатальном периоде нерегулярным дыханием (эпизодическое тахипноэ и/или апноэ) и нистагмом. В младенчестве может наблюдаться гипотония. Мозжечковая атаксия (шатающаяся походка и нарушение равновесия) может развиться позже. Обычно наблюдается задержка формирования моторных навыков. Когнитивные способности варьируют от тяжелой умственной отсталости до нормального интеллекта. Нейроофтальмологическое обследование может выявить глазодвигательную апраксию. В некоторых случаях возникают судороги. При осмотре часто выявляют характерные внешние черты: большая голова, выступающий лоб, высокие закругленные брови, эпикант, птоз (иногда), вздернутый нос с выступающими ноздрями, открытый рот (который имеет овальную форму на ранней стадии, позже "ромбовидную" форму или треугольную с опущенными углами), высунутый язык и его ритмичные движения, иногда низко посаженные и опущенные уши. Другие особенности, редко присутствующие при синдроме Жубер, включают дистрофию сетчатки, гепатопатию, нефронофтиз и полидактилию.

Синдром Жубер возникает вследствие дисфункции первичных, неподвижных, ресничек, обнаруженных в большинстве клеток. Синдром является генетически гетерогенным, обусловлен патологическими вариантами в множестве генов и двух локусах на хромосомах 9q34 ( INPP5E ) и 11p12-q13 ( TMEM216 ), которые до сих пор ассоциировались с этим заболеванием. Большинство этих генов кодируют белки, которые входят в структуру первичных ресничек, или регуляторные белки и факторы транскрипции, участвующие в ее развитии и функционировании.

Диагноз ставится на основании клинических признаках (гипотония, атаксия, задержка развития и глазодвигательная апраксия), которые сопровождаются наличием характерного нейрорадиологического признака - симптома ''коренного зуба'' (molar tooth sign; MTS) на магнитно-резонансной томографии (МРТ). MTS возникает в результате гипоплазии червя мозжечка и пороков развития среднего и заднего мозга. Также клинически отличительным признаком является глазодвигательная апраксия.

Дифференциальный диагноз включает связанные с синдром Жубер расстройства (Joubert syndrome-related disorders; JSRD), пороки развития червя мозжечка без MTS (которые включают мальформацию Денди-Уокера), X-сцепленную мозжечковую атаксию, атаксию с окуломоторной апраксией тип 1 и 2 (AOA1, AOA2), врожденные нарушения гликозилирования (congenital disorders of glycosylation; CDG), 3-С синдром, понтоцеребеллярную гипоплазию/атрофию, орофациодигитальный синдром II и III и синдром Меккеля-Грубера.

Дородовая диагностика возможна с помощью генетического тестирования, при котором выявляют ранее идентифицированные у пораженных членов семьи мутации. Визуализирующие исследования могут указывать на наличие заболевания (УЗИ плода и МРТ), но не применяются для какой-либо антенатальной диагностики.

Тип наследования является аутосомно-рецессивным. Генетическое консультирование рекомендуется семьям с больным ребенком; риск повторного рождения больного ребенка составляет 25%.

Лечение является симптоматическим и основано на междисциплинарном подходе. Обучающие программы, физиотерапия, профессиональная терапия и занятия с логопедом способствуют улучшению мышечного тонуса и ускорению приобретения моторных навыков. В целом неврологические нарушения и амавроз не прогрессируют. Особенно важным является обследование почек с целью выявления нефронофтиза, который приводит к хронической почечной недостаточности примерно у 30% пациентов вне зависимости от генетического типа (более высокий риск у пациентов с мутациями в генах: CEP290(12q21.32), RPGRIP1L( 16q12.2), TMEM216(11q13.1), TMEM67 (8q22.1), NPHP4 (1p36.31; 1 случай), AHI1 (6q23.3)). Поражение печени, особенно развитие фиброза, при котором может потребоваться трансплантация печени, также влияет на прогрессирование заболевания.

Прогноз является благоприятным при средней тяжести заболевания. У пациентов с нефронофтизом на втором десятилетии жизни развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Ведение пациентов с более тяжелыми формами должно осуществляться в специализированном референтном центре. После проведения трансплантации повторное поражение печени не развивается.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет