Синдром Ваарденбурга-Шаха

Синдром Ваарденбурга-Шаха (СВШ), также известный как синдром Ваарденбурга 4-го типа (СВ4), характеризуется сочетанием синдрома Ваарденбурга (сенсоневральная тугоухость и пигментные нарушения) и болезни Гиршпрунга (аганглионарный мегаколон).

Распространённость неизвестна. На сегодняшний день в мировой литературе описано менее 100 случаев.

У пациентов в неонатальном периоде обычно наблюдаются пигментные аномалии (включая седые челку, брови и ресницы, гетерохромию радужной оболочки, возможные ретинальные пигментные нарушения и/или гипопигментированные пятна на коже), нейросенсорная глухота (часто двусторонняя, но может быть и односторонней) и кишечная непроходимость, проявляющаяся рвотой с желчью, неспособностью отвести меконий и вздутием живота с рождения. В зависимости от вовлеченного гена, могут быть связаны морфологические аномалии височной кости (особенно маточки и полукружных каналов), аносмия (с агенезией обонятельных луковиц или без нее) и гипогонадотропный гипогонадизм. Синдром ABCD — редкий вариант проявления синдрома СВШ, характеризующийся альбинизмом, синдромом «черной пряди», нарушением миграции клеток нейроцитов кишечника и глухотой.

Синдром СВШ обусловлен аномальной миграцией или дифференцировкой клеток нервного гребня во время эмбрионального развития. Этот синдром генетически гетерогенен и включает три этиологических подтипа: СВШ-A, СВШ-B и СВШ-C, вызванные мутациями в генах EDNRB (13q22.3, кодирует рецептор эндотелина B), EDN3 (20q13.32, кодирует лиганд рецептора эндотелина) и SOX10 (22q13.1, кодирует фактор транскрипции SOX10) соответственно. Эти гены участвуют в развитии меланоцитов и нервных клеток кишечника. Гетерозиготные мутации в EDNRB и EDN3 часто протекают бессимптомно, хотя у пациентов могут наблюдаться и менее выраженные фенотипы (изолированная болезнь Гиршпрунга, изолированная глухота, менее распространенная гипопигментация или синдром Ваарденбурга 2-го типа). Специфические мутации в гене SOX10 (особенно те, которые, как предполагается, приводят к укорочению белка на уровне терминальных кодирующих экзонов) приводят к более тяжелому варианту синдрома Ваарденбурга-Шаха с неврологическими проявлениями.

Диагноз устанавливается на основании наличия основных и второстепенных характерных клинических признаков в соответствии с критериями Консорциума Ваарденбурга, а также анамнеза и физикального обследования на болезнь Гиршпрунга, включающего обзорную рентгенографию брюшной полости, ирригоскопию, аноректальную манометрию и биопсию прямой кишки. Генетический молекулярный анализ подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика включает другие формы синдрома Ваарденбурга, пьебалдизм и «фенотип горностая», а также другие причины потери слуха или болезни Гиршпрунга.

Молекулярная пренатальная диагностика может быть предложена семьям, в которых выявлена мутация, вызывающая заболевание.

Генетическое консультирование следует адаптировать в зависимости от типа наследования, связанного с обнаруженной мутацией. Мутации SOX10 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации EDNRB и EDN3 в большинстве семей наследуются по аутосомно-рецессивному типу, но в некоторых случаях являются полудоминантными (при этом у больного обычно наблюдаются биаллельные мутации, в то время как у гетерозиготных родственников с этим заболеванием наблюдаются изолированные или менее выраженные проявления).

Ведение заболевания симптоматическое. При болезни Гиршпрунга требуется хирургическое лечение. Для коррекции нарушений слуха, а также для улучшения речи, коммуникации и когнитивных навыков рекомендуется использование слуховых аппаратов. Сопутствующие проявления лечатся по мере необходимости (например, косметические средства для коррекции пигментных дефектов, солнцезащитный крем и солнцезащитные очки для защиты кожи и глаз от солнца).

Прогноз часто благоприятный, однако осложнения, вызванные болезнью Гиршпрунга (связанные с размером аганглионарного сегмента кишечника), могут сопровождаться значительным уровнем заболеваемости и смертности.