Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии

Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (ГИ/ГА) – частая форма чувствительного к диазоксиду диффузного гиперинсулинизма (см. определение), характеризующаяся повышенной/нерегулируемой секрецией инсулина (не соответствующей уровню гликемии), бессимптомной гипераммониемией и повторяющимися тяжелыми гипогликемическими приступами (провоцируемыми голоданием или увеличением содержания в пище белка), что требует срочного и интенсивного лечения для предотвращения развития неврологических осложнений. Кроме того, могут отмечаться эпилепсия и когнитивный дефицит, не связанные с гипогликемией.

Распространенность заболевания составляет 1 на 200 000 человек.

Клинические признаки похожи на те, что описаны при врожденном изолированном гиперинсулинизме (см. этот термин), но проявления более мягкие, а диагноз может быть установлен в позднем младенчестве. Гипогликемия провоцируется голоданием или богатой белками пищей (лейцин-чувствительная гипогликемия) и легко контролируется диазоксидом. Наблюдается бессимптомная и стойкая гипераммонемия (примерно в 3-5 раз выше нормы). У детей с HIHA (англ.) часто наблюдаются судороги (чаще всего атипичные или абсансы) и трудности в обучении. Неврологические аномалии, по-видимому, не связаны с гипогликемией.

Глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) - это митохондриальный матричный фермент, катализирующий окислительное дезаминирование глутамата с образованием альфа-кетоглутарата и побочного продукта - аммиака. Продукция альфа-кетоглутарата приводит к увеличению внутриклеточного АТФ, вызывая закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов (SUR1/Kir6.2). Это, в свою очередь, приводит к притоку ионов кальция, а последующая клеточная деполяризация запускает секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГлДГ находится под сложным регуляторным контролем аллостерически активирующего лейцина и ингибирующего гуанозинтрифосфата (ГТФ). Доминантно экспрессируемые миссенс-мутации в гене GLUD1 (10q23.3), кодирующем ГлДГ, повышают активность фермента за счет снижения его чувствительности к аллостерическому ингибированию ГТФ. Роль гипераммонемии неизвестна; возможно, она является результатом экспрессии в почках измененных форм ГлДГ.

Большинство активирующих мутаций гена GLUD1 возникают de novo, но семейные формы, о которых сообщалось, являются доминантными по этому гену. Внутрисемейные случаи характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельностью клинических проявлений.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет