Недостаточность транспортера рибофлавина

Синдромальная наследственная глухота характеризуется периферической и черепной нейропатией, потерей нейронов в передних рогах и атрофией чувствительных путей спинного мозга, вызывающими мышечную слабость, потерю чувствительности, паралич диафрагмы и дыхательную недостаточность, а также множественные нарушения функции черепных нервов, такие как нейросенсорная тугоухость, бульбарные симптомы и потеря зрения вследствие атрофии зрительного нерва. В зависимости от пораженного транспортера различают дефицит транспортера рибофлавина 2 и дефицит транспортера рибофлавина 3.

На сегодняшний день дефицит транспортера рибофлавина (ДТР) был зарегистрирован более чем в 100 генетически диагностированных случаях.

Первые проявления ДТР могут возникнуть от раннего младенческого до взрослого возраста с более тяжелым проявлением в молодом возрасте. Наиболее частыми симптомами являются нейропатия черепных нервов, сенсорная атаксия, мышечная слабость и дыхательная недостаточность вследствие паралича диафрагмы. Нейропатия черепных нервов приводит к нейросенсорной тугоухости, потере зрения вследствие атрофии зрительного нерва, дизартрии, дисфагии, трудностям вскармливания, лицевой мышечной слабости и нарушениям движения глаз. Периферическая нейропатия в сочетании с дисфункцией клеток передних рогов и атрофией сенсорных трактов спинного мозга приводят к развитию мышечной слабости с атрофией и (сенсорной) атаксией. Паралич диафрагмы в сочетании с общей мышечной слабостью может быстро привести к развитию дыхательной недостаточности, особенно у младенцев и детей раннего возраста. Часто требуется кормление через назогастральную трубку или с помощью гастростомы, а также искусственная вентиляция легких и трахеотомия. При отсутствии лечения ДТР прогрессирует и часто приводит к летальному исходу. Сенсорная атаксия и атрофия зрительного нерва, по-видимому, более распространены у пациентов с дефицитом RFVT2, чем у пациентов с дефицитом RFVT3.

Рибофлавин (витамин В2) является водорастворимым витамином, который необходим для нормального метаболизма в качестве единственного предшественника кофакторов флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). При ДТР транспорт рибофлавина в различные ткани сильно затруднен, что приводит к дефициту клеточного флавина. Поскольку флавины играют важную роль в функционировании митохондрий, митохондриальная дисфункция может выступать в качестве патомеханизма, способствующего нейродегенерации при ДТР. Патогенные биаллельные варианты в генах SLC52A2 и SLC52A3, кодирующих переносчики рибофлавина RFVT2 и RFVT3, вызывают ДТР2 и ДТР3.

Диагностика включает поиск патогенных вариантов во всех генах, кодирующих переносчики рибофлавина (RFVT1, RFVT2 и RFVT3). Биохимические тесты могут выявить нарушения, такие как отклонение от нормы (MADD-подобные) ацилкарнитинового профиля в плазме, органических кислот в моче и снижение уровня флавина в плазме; однако примерно у 50% пациентов обнаруживаются нормальные показатели. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не выявляет никаких изменений у подавляющего большинства пациентов с ДТР. Электрофизиологическое исследование (ЭМГ) может выявить изменения, соответствующие моторно-сенсорной аксональной нейропатии с признаками дисфункции клеток передних рогов спинного мозга, но также может быть и в норме.

Дифференциальные диагнозы включают нервно-мышечные заболевания, такие как некоторые формы врожденной или митохондриальной миопатии и быстро прогрессирующие нейропатии.

Пренатальная диагностика возможна, если в семье ообнаружены патогенные варианты в генах RFVT2 или RFVT3.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Медико-генетическое консультирование должно быть предложено лицам, имеющим патогенный вариант, вызывающий заболевание, информируя их о том, что существует 25% риск передачи заболевания потомству.

Добавки, содержащие рибофлавин, являются жизнесохраняющими. Поэтому лечение с ежедневным применением высоких доз пероральных добавок с содержанием рибофлавина (20-70 мг/кг в день в 3 приема) следует начинать немедленно при подозрении на ДТР и продолжать на протяжении всей жизни. Пероральный рибофлавин хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Симптоматическое лечение должно быть своевременно начато в случаях с ранним началом: может потребоваться вспомогательная вентиляция легких, при необходимости, трахеостомия и поддержание питания с помощью гастростомы. Регулярное клиническое обследование во время курса лечения должно включать неврологическое обследование, проверку слуха и зрения, оценку дыхательной функции и деформаций скелета, таких как сколиоз. В зависимости от симптомов следует начать физиотерапию и занятия с логопедом. При имеющейся тугоухости у пациентов с ДТР весьма успешно применяются кохлеарные имплантаты.

При отсутствии лечения ДТР прогрессирует и может привести к летальному исходу у большинства пациентов, причем основной причиной смерти является дыхательная недостаточность. Тяжесть и скорость прогрессирования варьируют у разных пациентов. При лечении высокими дозами рибофлавина у большинства пациентов со временем наблюдается улучшение, и пациенты, вовремя получившие лечение, могут полностью выздороветь и нормально развиваться. Клиническое улучшение может наступить через несколько недель или месяцев после начала лечения, поэтому лечение рибофлавином должно быть продолжено у всех пациентов с подозрением на ДТР или уже с подтвержденным диагнозом. У некоторых пациентов с необратимыми повреждениями может наблюдаться стабилизация, но не улучшение симптомов. Среди пациентов с ДТР, получавших рибофлавин, не было зарегистрировано ни одного случая смерти.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет