Недостаточность синтетазы холокарбоксилазы

Опасная для жизни поздняя форма множественной карбоксилазной недостаточности, врожденное нарушение метаболизма биотина, которое, при отсутствии лечения, характеризуется рвотой, тахипноэ и судорогами, повышенной возбудимостью, сонливостью, эксфолиативным дерматитом, иногда с развитием коматозного состояния.

Точная частота встречаемости недостаточности синтетазы холокарбоксилазы неизвестна, но это заболевание является одним из самых редких врожденных нарушений метаболизма. Частота встречаемости составляет менее 1/200000 новорожденных.

Клиническая манифестация обычно наступает в течение нескольких часов, дней или недель после рождения, хотя может произойти в младенчестве или раннем детстве. У пациентов с этим заболеванием обычно наблюдается плохой аппетит, рвота, вялость, раздражительность, гипотония и эксфолиативный дерматит. Со стороны метаболических нарушений, у них наблюдается кетолактический ацидоз, органическая ацидемия (-урия) и гипераммониемия. Без лечения у младенцев с недостаточностью синтетазы холокарбоксилазы могут развиться некупируемые судороги, отек мозга и кома. У этих детей часто наблюдается задержка роста и развития.

Недостаточность синтетазы холокарбоксилазы вызывается мутациями в гене HLCS (21q22.1), приводящими к снижению активности синтетазы холокарбоксилазы. Этот фермент важен для ковалентного связывания биотина с различными биотин-зависимыми карбоксилазами, которым для активности необходим витамин. Нарушение связывания биотина приводит к множественной карбоксилазной недостаточности и накоплению различных специфических аномальных органических кислот.

В некоторых случаях, заболевание диагностируют при неонатальном скрининге по выявлению аномальных органических кислот, соответствущих множественной карбоксилазной недостаточности. Диагноз ставится на основании клинических проявлений и типичных аномалий органических кислот. Диагноз может быть подтвержден анализом активности ферментов в экстрактах лейкоцитов или фибробластов, а также анализом мутаций.

На основании органических кислот, заболевания, которые следует рассматривать при дифференциальной диагностике включают недостаточность биотинидазы и изолированную недостаточность карбоксилазы. Другие дифференциальные диагнозы включают нарушения цикла мочевины (на основании наличия гипераммониемии) и сепсис, а также другие врожденные нарушения метаболизма (на основании неврологических нарушений и судорог в неонатальном периоде).

Пренатальная диагностика может быть выполнена с помощью анализа органических кислот методами разбавления стабильных изотопов в амниотической жидкости, определения ферментативной активности синтетазы холокарбоксилазы в амниоцитах или анализа мутаций ДНК из материала биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Генетическое консультирование следует предложить парам из группы риска (когда оба являются носителями мутации, вызывающей заболевание), информируя их о 25% риске рождения больного ребенка при каждой беременности.

Первичным лечением недостаточности синтетазы холокарбоксилазы является добавка свободного биотина, который может улучшить клинический статус симптоматических пациентов с ферментной недостаточностью и предотвратить развитие некоторых или всех симптомов у бессимптомных пациентов с заболеванием. Лечение следует начинать как можно скорее после постановки диагноза и продолжать в течение всей жизни. Следует наблюдать за пациентами на предмет выявления поздних осложнений и соблюдения режима терапии. Своевременное и продолжающееся лечение позволяет значительно облегчить симптомы, хотя у некоторых пациентов развиваются осложнения, несмотря на соответствующее лечение, часто требующее более высоких доз биотина.

При отсутствии ранней диагностики и лечения летальность высокая. Заболеваемость у выживших пациентов зависит от времени постановки диагноза и от степени поражения, связанного с метаболическим кризом.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет