Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (3-MCCD) – наследственное нарушение метаболизма лейцина, спектр клинических проявлений которого широко варьирует от младенческой формы с метаболическими кризами до взрослой бессимптомной формы.

Частота встречаемости в Европе оценивается как 1/50,000-1/30,000 новорожденных. Введение программ неонатального скрининга, основанного на тандемной масс-спектрометрии позволило выявить высокую частоту встречаемости данного заболевания, вероятно в данный момент в некоторых популяциях оно является наиболее распространенной органической ацидурией.

У пациентов с недостаточностью 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы наблюдается вариабельный клинический фенотип, при этом у подавляющего большинства пациентов симптомы отсутствуют, а в небольшой подгруппе проявляются симптомы органической ацидурии, обычно под влиянием провоцирующих факторов окружающей среды. Многие новорожденные, которым сейчас поставлен диагноз с помощью расширенных неонатальных скрининговых тестов, являются бессимптомными, что указывает на очень низкую клиническую пенетрантность заболевания. Для большинства симптоматических пациентов характерны нормальный рост и развитие до момента возникновения острого метаболического криза, вызванного незначительной инфекцией, голоданием или введением высокобелковой диеты в возрасте от 2 до 33 месяцев. Симптомы включают рвоту, кому и апноэ. Описаны редкие случаи неврологических нарушений (например, метаболического инсульта, гемипареза и энцефалопатии), слабости, мышечной гипотонии и задержки развития. У пациентов между эпизодами метаболического криза обычно протекает бессимптомно. У некоторых пациентов с недостаточностью 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы симптомы могут не развиваться до взрослого возраста, проявляясь слабостью и утомляемостью, в то время как у других симптомы могут не проявляться.

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы возникает вследствие мутаций в генах MCCC1 (3q27.1) или MCCC2 (5q12-q13). Данные гены кодируют альфа и бета-субъединицы метилкротонил-КоА-карбоксилазы, которые вместе катализируют четвертую ступень катаболического пути лейцина. Мутации в этих генах приводят к снижению или отсутствию активности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, тем самым позволяя накапливаться токсичным побочным продуктам метаболизма лейцина и вызывать клинические симптомы. Имеются свидетельства развития неспецифических тяжелых фенотипов при сочетании недостаточности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы с другими редкими заболеваниями, вызванными гомозиготными патогенными мутациями.

Неонатальный скрининг с использованием тандемной масс-спектрометрии позволяет выявить повышение уровня C5-гидроксиацилкарнитина в пятнах крови. Анализ мочи на органические кислоты показывает повышение уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина. Уровень карнитина в сыворотке может быть снижен. Анализ лимфоцитов и фибробластов показывает низкую активность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы или ее отсутствие, в то время как другие карбоксилазы имеют нормальную активность. Лабораторные данные при остром метаболическом кризе включают метаболический ацидоз, гипогликемию и, в некоторых случаях, легкую гипераммонемию. Молекулярно-генетическое тестирование подтверждает диагноз при выявлении двух патогенных аллелей. Программы неонатального скрининга доступны в США и некоторых странах Европы.

Дифференциальный диагноз включает другие органические ацидурии, такие как множественная карбоксилазная недостаточность, а также синдром Рея.

Дородовая диагностика возможна в семьях с известными мутациями, вызывающими заболевание.

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому рекомендуется генетическое консультирование.

Ранняя диагностика недостаточности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы способствует правильному ведению пациента и снижению риска развития тяжелого метаболического криза. Бессимптомным пациентам лечение часто не требуется. Некоторым пациентам может потребоваться пероральный прием L-карнитина. Диета с ограничением лейцина обычно не оправдана. Рекомендуется избегать голодания и других провоцирующих стрессов (в основном у младенцев и детей раннего возраста), а также проводить регулярный мониторинг концентрации свободного карнитина. При интеркуррентном заболевании рекомендуется режим экстренной помощи (внутривенное введение глюкозы и коррекция ацидоза).

Прогноз обычно благоприятный, но зависит от тяжести симптомов.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет