Голопрозенцефалия

Редкий сложный порок развития головного мозга, характеризующийся неполным расщеплением переднего мозга, поражающий как передний мозг, так и лицо и приводящий к неврологическим проявлениям и лицевым аномалиям различной степени тяжести.

Распространенность оценивается в 1/10 000 живо- и мертворожденных и 1/250 зачатий с распространением по всему миру.

В зависимости от степени анатомического разделения описаны три классические формы голопрозэнцефалии (ГПЭ) нарастающей степени тяжести: лобарная, полулобарная и алобарная ГПЭ. Более мягкие подтипы включают средний межполушарный вариант и септопреоптический ГПЭ. Однако существует разнообразный спектр аномального разделения полушарий, который начинаетя от апрозэнцефалии/синтеленцефалии, наиболее тяжелых форм, до микроформ ГПЭ, менее серьезной формы без типичных характеристик для голопрозэнцефалии. По всему этому спектру наблюдается значительная меж- и внутрисемейная клиническая вариативность. В большинстве случаев существует корреляция между серьезностью лицевых аномалий и дефектом головного мозга (за исключением случаев мутации в гене ZIC2). По мере уменьшения тяжести основными черепно-лицевыми признаками являются циклопия, сформированный хоботок, агенезия верхней челюсти, срединная или двусторонняя расщелина губы/неба, колобома, дисплазия сетчатки, стеноз хоан, стеноз грушевидного синуса, гипотелоризм, одиночный срединный резец верхней челюсти (СРВЧ) или даже нормальное лицо. Тяжелые формы часто приводят к летальному исходу, и смертность коррелирует с серьезностью порока развития мозга и связанных с ним дефектов. У выживших детей сообщается о широком спектре сопутствующих проявлений: задержка развития, гидроцефалия, двигательные нарушения, спастичность, трудности с кормлением и оромоторная дисфункция, эпилепсия, дисфункция гипоталамуса. Часто встречаются эндокринные расстройства, вызванные дефектами гипофиза, такими как центральный несахарный диабет.

ГПЭ возникает из-за неполного расщепления переднего мозга между 18-м и 28-м днем гестации. Этиология обычно генетическая и часто олигогенная; однако факторы окружающей среды в этот период (материнский диабет или гипохолестеринемия во время беременности) могут вносить свой вклад. ГПЭ также может быть связана с определенными синдромами или хромосомными аномалиями (такими как синдром Смита-Лемли-Опица, синдром Хартсфилда и трисомия 13 хромосомы). При изолированной ГПЭ ответственны не менее 20 генов: основные гены, следующие SHH (7q36), ZIC2 (13q32), SIX3 (2p21), GLI2 (2q14), FGF8 (10q24) и FGFR1 (8p11) в дополнение к более чем 15 второстепенным генам. Основным общим эффектом описанных патогенных мутаций является нарушение активности SHH, приводящее к неправильному формированию вентральной средней линии мозга и нарушению развития переднего мозга и глаз на ранних стадиях. Доза гена SHH имеет решающее значение в механизме заболевания и может определять тяжесть заболевания.

Наиболее тяжелые случаи выявляются при систематическом ультразвуковом сканировании и магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время беременности или после родов. После родов, диагноз ставится на основании клинических особенностей.

Дифференциальная диагностика проводится с анэнцефалией, тяжелой врожденной гидроцефалией, синдромом Уокера-Варбурга, большой межполушарной кистой, отоцефалией и другими дефектами средней линии, а также синдромальными и хромосомными формами.

Из-за высокой клинической и генетической вариабельности пренатальная диагностика основана на ультразвуковом исследовании и МРТ, а не на молекулярной диагностике, и может быть полезна для матерей с диабетом и лиц с отягощенным семейным анамнезом по ГПЭ. Некоторые родители ребенка со структурной несбалансированной хромосомной перестройкой (например, делецией, дупликацией) имеют сбалансированную хромосомную перестройку, и им следует предложить хромосомный анализ материала биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Семьям настоятельно рекомендуется медико-генетическое консультирование (МГК); это особенно сложно при данном заболевании, требует тщательной оценки клиники и семейного анамнеза, с пристальным вниманием к возможным факторам риска (особенно материнскому диабету), малым формам у родственников и связанными с ними признаками. Если у пробанда установлена генетическая этиология, показано специальное консультирование по поводу риска рецидива. При несиндромальной ГПЭ описаны все типы наследования; тем не менее, большинство случаев имеют сложное наследование с дигенным или олигогенным типом наследования.

Лечение симптоматическое, поддерживающее и требует междисциплинарного подхода.

Прогноз зависит от тяжести состояния и сопутствующих осложнений.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет