Гемолитическая анемия вследствие недостаточности эритроцитарной пируваткиназы

Редкое генетическое нарушение обмена веществ, вызванное дефицитом пируваткиназы, характеризующееся хронической несфероцитарной гемолитической анемией различной степени, приводящей к различным клиническим проявлениям, варьирующим от фатальной анемии при рождении до полностью компенсированного гемолиза без явной анемии.

Дефицит пируваткиназы (PK) является наиболее частой причиной врожденной несфероцитарной гемолитической анемии с распространенностью 1:20000 среди белокожего населения в целом.

Клинически пациенты с дефицитом PK страдают хроническим гемолизом различной степени - от тяжелой желтухи новорожденных и фатальной анемии при рождении, тяжелого хронического гемолиза, зависимого от переливания крови, умеренного гемолиза с обострением во время инфекции, и до полностью компенсированного гемолиза без явной анемии. Симптомы обычно присутствуют при рождении, но из-за различной степени тяжести могут быть распознаны или подтверждены позже. Часто встречаются хроническая желтуха, камни в желчном пузыре, перегрузка железом и спленомегалия.

Дефицит PK в эритроцитах вызван мутациями в гене PKLR (1q22). На сегодняшний день зарегистрировано более 290 мутаций в PKLR. PK является ключевым регуляторным ферментом гликолиза, и результатом дефицита PK являются два основных метаболических нарушения: истощение АТФ и повышенное содержание 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG). Точные механизмы, которые вызывают внесосудистый гемолиз, до сих пор неизвестны, но важная особенность заключается в избирательной секвестрации селезенкой PK-дефицитных молодых эритроцитов, в частности ретикулоцитов. Повышенные уровни 2,3-DPG смягчают анемию за счет снижения сродства гемоглобина к кислороду.

Диагноз может быть установлен на основании клинических признаков и лабораторных данных: анемия различной степени, ретикулоцитоз, повышенный уровень неконъюгированного билирубина и пониженный уровень гаптоглобина. Морфология эритроцитов в основном нормальная. Дефицит PK диагностируется путем измерения ферментативной активности PK. Важно отметить, что из-за того, что ферментативная активность зависит от возраста эритроцита, дефицит PK может маскироваться ретикулоцитозом. По этой причине может быть полезным одновременное измерение другого фермента, зависящего от возраста эритроцитов, например гексокиназы. Для подтверждения диагноза требуется генетическое тестирование.

Сообщалось также о вторичной недостаточности PK, возникающей в контексте гематологических заболеваний (острый/хронический лейкоз, миелодиспластические синдромы и сидеробластная анемия). В случае стойкой нормоцитарной гемолитической анемии, при которой отклонения гемоглобина и антиглобулиновые реакции исключены, сфероциты отсутствуют, а осмотическая резистентность является нормальной, следует рассмотреть диагноз наследственной несфероцитарной гемолитической анемии.

Недостаточность эритроцитарной PK является аутосомно-рецессивным заболеванием, и пострадавшим семьям следует проводить генетическое консультирование. Если оба родителя являются здоровыми носителями, существует 25% риск передачи заболевания потомству.

Основой лечения является переливание крови и, в тяжелых случаях, спленэктомия. Последняя должна основываться на способности пациента переносить анемию. В результате спленэктомии потребность в переливании крови у многих пациентов снижается. Спленэктомия часто сопровождается значительным увеличением количества ретикулоцитов. Трансплантация костного мозга может вылечить недостаточность PK, но выполняется редко. Терапия низкомолекулярными активаторами в настоящее время проходит клинические испытания.

Прогноз варьирует в зависимости от тяжести анемии, но, как и при других хронических гемолитических заболеваниях, могут развиваться камни в желчном пузыре и перегрузка железом, что требует соответствующего лечения.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет