Дефицит лизосомной кислой липазы

Редкое прогрессирующее метаболическое заболевание печени, возникающее вследствие выраженного или полного дефицита лизосомальной кислой липазы. Характеризуется дислипидемией и массивным накоплением липидов, приводящим к гепатомегалии и дисфункции печени, спленомегалии, ускорению процесса атеросклероза.

Основываясь на частоте аллеля, распространенность рождаемости во всем мире оценивается в 1/177 000; однако распространенность рождаемости ниже в популяциях финского, южно-азиатского происхождения и среди евреев-ашкенази.

Начало заболевания представляет собой совокупность клинических проявлений с вариабельной быстротой прогрессирования и степенью тяжести. Ранняя, быстро прогрессирующая форма, болезнь Вольмана, проявляется в неонатальном или младенческом периоде неспецифическими симптомами тяжелой гепатоспленомегалии, печеночной недостаточности, диареи/стеатореи и рвоты, приводящих к мальабсорбции и кахексии. Кальцификация надпочечников встречается примерно у половины младенцев. Более поздней формой заболевания является болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) с возрастом начала между детским и взрослым, с более вариабельным клиническим течением от бессимптомного до имеющего клинические проявления. Прогрессирующее накопление лизосомных липидов приводит к характерной патологии и дисфункции печени (включающие гепатомегалию, фиброз печени и/или цирроз печени, а также повышенные сывороточные трансаминазы), дислипидемии (повышенный уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови при нормальной или низкой концентрации холестерина ЛПВП), преждевременному атеросклерозу, спленомегалии и, в конечном итоге, терминальной стадии печеночной недостаточности. Вторичные осложнения варьируются и могут включать портальную гипертензию, асцит, кахексию, варикозное расширение вен пищевода, желудочно-кишечные кровотечения, ишемическую болезнь сердца, аневризму, инсульт, анемию и тромбоцитопению. Примерно треть детей имеет серьезные желудочно-кишечные проявления, включающие диарею, рвоту, боли в животе, синдром мальабсорбции и стеаторею.

Заболевание обусловлено патогенными вариантами в гене LIPA (10q23.2-q23.3), кодирующем фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ). ЛКЛ гидролизует сложные эфиры холестерина и триглицериды, и, таким образом, дефицит ЛКЛ приводит к постепенному накоплению этих липидов в печени, селезенке и других органах. Вариабельный фенотип обусловлен количеством остаточной активности ЛКЛ, менее 1% для болезни Вольмана и от 1 до 12% для БНЭХ.

Заболевание может быть заподозрено на основании клинической картины гепатомегалии, повышенных трансаминаз, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также низкого уровня липопротеидов высокой плотности. Биопсия печени выявляет мелкокапельный стеатоз и/или фиброз или цирроз. Иммуноокрашивание на накопление лизосомного жира может ускорить постановку диагноза. Подтверждением является оценка активности ЛКЛ в сухих пятнах крови или в лейкоцитах и/или наличие патогенного варианта в гене LIPA.

Дифференциальный диагноз включает семейную гиперхолестеринемию, неалкогольную жировую болезнь печени, криптогенный цирроз печени и комбинированную гиперлипидемию, а также другие лизосомные болезни накопления.

Пренатальное молекулярно-генетическое тестирование возможно в пораженных семьях.

Тип наследования аутосомно-рецессивный, и медико-генетическое консультирование рекомендуется таким семьям. Риск возникновения заболевания у сибсов составляет 25%.

Поддерживающая терапия включает прием статинов и холестирамина для снижения уровня холестерина, а также трансплантацию печени при терминальной стадии печеночной недостаточности. Пациенты должны соблюдать диету с низким содержанием холестерина и триглицеридов, а также следить за нутритивным статусом. Для оценки размеров печени и селезенки может быть применена магнитно-резонансная томография. Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) себелипазой альфа (разрешена в Европе и США) доступна, однако долгосрочная клиническая эффективность еще не определена. У младенцев с тяжелой формой заболевания ФЗТ улучшает показатели 1-летней выживаемости. У пациентов с более поздним началом заболевания ФЗТ снижает уровень аланинаминотрансферазы и содержание жира в печени, а также улучшает липидные параметры. Для лечения анемии и тромбоцитопении используются стандартные подходы.

При болезни Вольмана пациенты редко доживают до постмладенческого периода. При БНЭХ прогноз и ожидаемая продолжительность жизни варьируются в зависимости от тяжести заболевания и своевременности диагностики. Долгосрочный прогноз при ФРТ пока неизвестен.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет