4H лейкодистрофия

Редкая гипомиелинизирующая лейкодистрофия, характеризующаяся сочетанными зубочелюстными аномалиями (задержка прорезывания зубов, аномальный порядок прорезывания зубов, гиподонтия), гипогонадотропным гипогонадизмом и гипомиелинизирующей лейкодистрофией, проявляющейся задержкой темпов или регрессией нервно-психического развития, а также, в ряде случаев, прогрессирующей мозжечковой дегенерацией.

На сегодняшний день во всем мире зарегистрировано более 200 случаев заболевания.

Возраст начала обычно колеблется от младенческого до детского, но крайне редко может приходиться на поздний подростковый или ранний взрослый. Клинический фенотип вариабелен, и примерно у половины пациентов наблюдается грубая задержка развития, которая обычно проявляется в младенчестве. Мозжечковые проявления часто включают интенционный тремор, дисметрию, отсутствие плавного слежения и установочного нистагма, а также, более вариабельно, атаксическую походку и ограничение движения глазного яблока вверх. Пирамидные симптомы обычно отсутствуют у маленьких детей и могут постепенно развиваться в пожилом возрасте. Экстрапирамидные симптомы, как правило, дистония, заметны только у немногих пациентов. Необходимость в инвалидном кресле обычно возникает с конца первого десятилетия, хотя половина пациентов остаются способными передвигаться во взрослом возрасте. Когнитивные способности варьируются от нормальных до трудностей в обучении или от легкого до умеренного нарушения интеллектуального развития (наиболее часто), с медленным ухудшением во втором десятилетии. Экспрессивная речь и глотание сохраняются достаточно долго, но со временем ухудшаются. Зубные аномалии включают задержку прорезывания зубов с аномальным порядком прорезывания молочных зубов, гиподонтию и, реже, пренатальные зубы. Часто встречается задержка полового созревания или первичная аменорея. Большинство пациентов имеют миопию высокой степени; у пожилых пациентов развивается атрофия зрительного нерва. Около половины пациентов имеют низкий рост и могут иметь дефицит гормона роста. Центральный гипотиреоз присутствует у нескольких пациентов. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) выявляет гипомиелинизацию наряду с относительным Т2-гипоинтенсивным сигналом в зрительной области, задней ножки внутренней капсулы, переднебоковой области таламуса и зубчатого ядра.

Были идентифицированы патогенные варианты в генах, кодирующих субъединицы POLR3 (РНК-полимеразы III), POLR3A, POLR3B и POLR1C. POLR3 - это фермент, ответственный за транскрипцию специфических некодирующих малых РНК, участвующих в регуляции транскрипции, процессинга РНК и трансляции. Предполагается, что эти патогенные варианты приводят к аномальной функции POLR3 и аномальной продукции белков, важных для развития белого вещества центральной нервной системы. Несмотря на совпадение причинных генов, корреляции между генотипом и фенотипом выявлено не было.

Диагноз может быть заподозрен на основании клинической картины и характерной гипомиелинизации при МРТ головного мозга. Целесообразно определение уровня гормонов щитовидной железы, гормона роста и половых гормонов в сыворотке крови. Диагноз подтверждается генетическим тестированием.

Другие гипомиелинизирующие лейкодистрофии, особенно при отсутствии типичных зубных аномалий.

Генетическая пренатальная диагностика возможна, если в семье ранее были выявлены причинные патогенные варианты.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, и семьям следует проводить медико-генетическое консультирование. Если оба родителя являются здоровыми носителями, риск наследования заболевания составляет 25%. Патогенные варианты в гене POLR3A, как правило, соответствуют более раннему началу заболевания, более быстрому неврологическому снижению и более короткой продолжительности жизни, чем при патогенных вариантах в гене POLR3B.

Ведение и лечение пациентов должны быть междисциплинарными и адаптированными под каждого индивида. Необходимо динамическое наблюдение эндокринологом. Решение о коррекции имеющегося дефицита половых гормонов и гормона роста принимается индивидуально. Для поддержания двигательной функции могут потребоваться физические приспособления и терапия. Для сохранения зубов рекомендуется хорошая гигиена полости рта и наблюдение стоматологом. Также необходимо регулярное офтальмологическое обследование, так как у большинства пациентов, особенно с патогенными вариантами в гене POLR3B, степень миопии продолжает повышаться.

Прогноз преимущественно зависит от тяжести заболевания. При тяжелом течении пациенты не сохраняют способность к самостоятельному передвижению и имеют легкое или умеренное нарушение интеллектуального развития.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация