Лаборатория популяционной генетики человека

Научные направления

С первого дня создания лаборатории (ноябрь 2004 г.) ее основным направлением стала геногеография. Нашим коллективом получены приоритетные результаты в области теоретической популяционной генетики и геногеографического изучения обширного спектра генофондов самых разных масштабов: род, субэтнос, этнос, регион, субконтинент, континент, мир.

Разработанная нами оригинальная геногеографическая и картографо-статистическая технология синтеза многоплановой и междисциплинарной информации о генофондах получила признание в России и за рубежом. Коллектив является единственным в мире, в течение ряда лет разрабатывающим общемировые базы данных и по мтДНК, и по Y-хромосоме и лидирующим в области картографического анализа генофонда - это подтверждается и тем, что такой мировой лидер в производстве картографической продукции, как National Geographic, выбрал именно наш коллектив для заказа на подготовку серии мировых карт распространения Y-хромосомных и митохондриальных гаплогрупп.

Но картографический анализ – это лишь малая часть геногеографии. Современная геногеография изучает и сравнивает полиморфизм генома человека в разных популяциях. Насколько велико сходство разных генофондов групп населения нашей планеты? Каковы генетические различия между популяциями, географически и исторически отличными друг от друга? Как формировалось это разнообразие? Поиск ответов на эти вопросы и определяет основные направления нашей работы:

• выявление ключевых характеристик генофондов в глобальном и региональном масштабах;
• выявление древних миграционных потоков и взаимосвязей населения мира;
• история сложения пространственной структуры народонаселения России и мира;
• демографическая история региональных популяций;
• создание баз данных о населении мира по всем основным генетическим системам (о распространении вариантов Y-хромосомы, мтДНК, аутосомного генома – широкогеномные, полноэкзомные, полногеномные данные);
• создание программного обеспечения для картографического анализа генофондов;
• создание картографических атласов региональных и мирового генофондов;
• анализ соотношения субстрата и суперстрата в современных и древних генофондах;
• адаптация к меняющимся условиям среды;
• взаимодействие культур и взаимодействие генофондов;
• реконструкция исторических миграций по генетическим данным
• общие закономерности в географии заболеваемости и ее связи с параметрами социальной и природной среды

Итоги научной работы коллектива публикуются в престижных научных изданиях в России и за рубежом, включая статьи в таких журналах как Nature, Science, American Journal of Human Genetics и др.

В 2024 году проведено изучение геногеографии коренного населения России и мира по наиболее эффективным системам генетических маркеров: полногеномным, широкогеномным, Y-хромосомным и клинически значимым ДНК-маркерам. Большинство исследований, проведенных в рамках НИР, являются комплексными по целям, методам и используемым системам генетических маркеров, но все же, хотя и с трудом, их можно подразделить по трем основным направлениям: 1) изучение изменчивости генофондов в пространстве; 2) анализ изменчивости генофондов во времени; 3) выявление геногеографической изменчивости клинически значимых ДНК-маркеров.

В рамках первого направления – изменчивости генофонда в пространстве – изучены генетические ландшафты коренного населения 5 регионов Северной Евразии в тесной связи с их генетической историей.

Европейская часть России

Изучены генофонды двух регионов – Северо-Запад России (прибалтийские финны, поморы) и Волго-Окский регион.

А) Северо-Запад России

Анализ Y-хромосомы и аутосомного генофонда прибалтийско-финских народов России (вепсы, водь, ижора, финны-ингерманландцы, 4 субэтноса карел) выявил основные закономерности, связанные с важной ролью этих народов в истории генофонда Северной Европы. При этом по Y-хромосоме особенности этих генофондов отражают историю, а не географию: географически соседи водь и ижоры находятся на разных полюсах в генетическом пространстве; вепсы, географически соседствующие с карелами, в генетическом пространстве далеки от них и близки к северным русским популяциям. Многие русские популяции входят в генетическое пространство, очерченное значительной изменчивостью Y-хромосомы в популяциях прибалтийских финнов. Но аутосомный генофонд, напротив, отражает не историю, а географию: водь и ижора в одном кластере генетического пространстве, вепсы – в карельском кластере, русские популяции отделены от прибалтийских финнов. Данные генетики дополнены данными антропологии: для трех популяций поморов созданы обобщенные фотопортреты, выявлены достоверные различия их антропологического облика, подтверждающие данные генетики, полученные ранее по Y-хромосоме.

Б) Волго-Окский регион

Изучена геногеография и филогеография самой западной ветви Y-гаплогруппы N3a1, широко распространенной среди народов Урало-Поволжья и возникшей около 2500 лет назад. Выявлено, что западная ветвь N3a1-Y23475 наиболее характерна для всех трех этнотерриториальных групп Мордовии – мокши, шокши и эрзи. Генетические датировки выявили три импульса роста численности популяций Мордовии – около 1000 и 500 лет назад. Обнаруженный на филогенетической сети кластер алтайцев позволил выдвинуть гипотезы о путях миграций носителей гаплогруппы в Северной Евразии около 1700 лет назад. Данные генетики и здесь дополнены данными антропологии: для этнотерриториальных групп мокши и эрзи созданы обобщенные фотопортреты и проведен морфологический анализ их различий.

Западная Сибирь

Продолжен анализ коренных народов Западной Сибири – генофонды обских угров (ханты и манси) изучены в контексте народов Урала и Сибири. Благодаря детальному генотипированию дробных ветвей наиболее характерных гаплогрупп хантов и манси (N2 и N3a4) показано, что генетическая история манси отражает их близость к финно-угорским народам Поволжья, тогда как генофонд хантов сочетает восточноевразийские и уральские компоненты. Однако впервые показано, что оба народа – ханты и манси – вместе с финноязычными народами Урала входят в генетическом пространстве в общий «Протоуральский» кластер, сохраняя генетическую память о своем древнем ареале, простиравшемся по обе стороны Урала.

Южная Сибирь

Сохранение у тувинцев родовой структуры позволяет прослеживать и датировать события генетической истории народов Южной Сибири. В 2024 году проведен комплексный анализ генофонда пяти родовых групп. Ареал родов соян, кыргыс и чооду находится на юго-востоке и граничит с Монголией. Однако несмотря на их культурные отличия и тувинско-монгольское двуязычие, генетические связи только рода кыргыс ориентированы на юг, в Монголию. Для двух других родов – монгуш и ооржак –также показано их сходство с генофондами Хакасии и Алтая, а не Монголии. Полученные результаты в совокупности с данными антропологов, историков, этнографов, лингвистов указывают, что генофонд тувинцев сформирован на самодийско-кетском генетическом пласте (VI–III вв. до н.э.), а накопление центральноазиатского компонента в генофонде кыргыс произошло намного позднее в XII–XVIII вв.

Восточная Сибирь

Проведен анализ генофонда якутов, обобщающий все литературные и собственные данные: Y-STR и Y-SNP маркеры 759 образцов 9 регионов Якутии (многочисленные улусы объединены в более крупные территориальные регионы) и Охотского побережья. Накопленная совокупность данных полногеномного секвенирования и Y-STR тестирования дала возможность исследовать особенности этнотерриториальных групп якутов. Показано, что вопреки огромному географическом ареалу в генетическом пространстве, якуты занимают компактный изолированный кластер, резко отличающийся от других коренных народов Сибири и Дальнего Востока. Созданная филогенетическая сеть Y-STR гаплотипов дала генетическую датировку общего ближайшего предка якутов 1200 ± 480 лет, позволившую пересмотреть время переселения якутов в современный ареал и подтвердить генетическими данными якутские предания о легендарных предках и расселении по современному ареалу якутов. Эта датировка вместе с новыми данными древней ДНК позволяет пересмотреть срок переселения предков якутов из района озера Байкал: не XIII-XIV в. (как принято считать), а гораздо раньше – в VII-VIII веке, в эпоху династии Тан.

Степной пояс Евразии

Генофонд туркмен Туркменистана – белое пятно среди народов степного пояса Евразии. Данная работа впервые дает характеристику полиморфизма Y-хромосомы туркмен Туркменистана (N=100) и проводит сравнение с Y-генофондом других популяций туркмен (N=479) – Афганистана, Ирана, Ирака, России и Узбекистана. Филогенетический анализ выявил высокое разнообразие Y-хромосомы туркмен Туркменистана: даже в пределах одной родовой группы в ее популяциях доминируют разные Y-гаплогруппы с выраженным эффектом основателя. Популяции туркмен России (ставропольские трухмены) и Узбекистана (Каракалпакии) изучены нашей лабораторией. Все туркмены Каракалпакии относятся к одному роду с ярко выраженным эффектом основателя и значительно отличаются от всех рассмотренных популяций, включая географических соседей. Трухмены ставропольские представлены тремя родами, поддерживающих сложную структуру популяции и генетическую память на протяжении 400 лет пребывания в России. Они значительно отличаются от всех географических соседей и находятся в основном кластере туркменских популяций.

В рамках второго направления – изменчивости генофонда во времени – в 2024 г. проведено исследование древних генофондов Центральной России и Сибири.

Древняя Русь

Продолжен полногеномный анализ – проведено секвенирование еще 15 образцов палеоДНК Владимиро-Суздальской Руси. Общая исходная выборка состоит из 100 образцов, включающих этапы от дославянского населения (II–III века) до финала средневековья. 

Древний Смоленск

Смоленск XVI-XVII вв. – важный торговый и стратегический узел на пограничье Московского царства и Речи Посполитой. Обнаружено, что его население отличается от всех других городских групп и тяготеет к курганному населению X-XII вв. Сложные процессы формирования русского населения оказались сильнее географических факторов, сохранив до XVII века сходство населения Смоленска с более ранними эпохами.

Южная Сибирь

Выявлена реликтовая гаплогруппа N-Y147969 в разных популяциях нашей выборки алтайцев. Тщательный поиск в публикациях выявил еще 4 образца из Китая. Филогенетическая сеть гаплотипов всех выявленных образцов дает датировку их общего предка 5500 ± 1700 лет назад. Данные палеоДНК показывают, что эта реликтовая гаплогруппа в древности была многочисленна и широко распространена в ареале Монголии, Хакассии, Тувы 4500-2600 лет назад. Современные алтайцы с реликтовой Y-хромосомой обитают в том же ареале, где жили их далекие предки 5000 лет назад.

В рамках третьего направления изучена геногеография 9 систем клинически значимых ДНК-маркеров в коренном населении Северной Евразии и мира, разработана технология оценки их частот в многонациональном населении субъектов РФ по данным о коренном народонаселении и корреляции с заболеваемостью.

Геногеография ДНК-маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19, заболеваемостью туберкулезом и диабетом 1 типа

Продолжено пополнение базы данных фармакогенетических ДНК-маркеров.

Продолжено исследование геногеографии SNP-маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19: проведен анализ пространственной изменчивости частот и генотипов гена TLR3 (rs3775291) в народонаселении России и коренного населения мира биоинформатическими, статистическими и картографическими методами.  

Продолжено изучение геногеографии ДНК-маркеров, связанных с заболеваемостью туберкулезом в двух направлениях: а) составлена база данных ДНК-маркеров, ассоциированных с повышенной вероятностью заболевания туберкулезом, и их популяционных частот в мировом народонаселении; б) проведен сбор выборок больных и контроля в популяции тувинцев, занимающих 2 место по заболеваемости туберкулезом в России.

Продолжено изучение геногеографии ДНК-маркеров, связанных с заболеваемостью диабетом 1 типа. На основе технологии, разработанной в 2024 году, созданы рабочие варианты карт распространения рисковых вариантов ДНК-маркеров в коренном народонаселения России и карт их встречаемости в 85 субъектах РФ с учетом многонационального этносостава каждого из субъектов РФ. Эти карты и таблицы, на основе которых они созданы, позволяют перейти к анализу реальной связи конкретных ДНК-маркеров, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа с наблюдаемыми показателями заболеваемости СД1 в субъектах РФ. 

Экологическая генетика

А) Связь факторов среды и геногеографии ДНК-маркеров углеводного обмена (лактазы, трегалазы, сахаразы)

Изучение геногеографии ДНК-маркеров трех параметров углеводного обмена – лактазы, трегалазы, сахаразы – проведено на основе широкого массива данных, охватившего большинство этно-территориальных групп населения Европейской России, Сибири и Дальнего Востока РФ. Проведены отдельные исследования каждого их трех параметров углеводного обмена в связи с развитием энзимопатий у коренных народов севера России. Показана адаптивная роль ДНК-полиморфизмов лактазы в связи с особенностями традиционного хозяйства. Но в отношении генетических детерминант трегалазы и сахаразы действие отбора не выявлено: традиции питания и ведения хозяйства исключали эффекты отбора, что в современной ситуации смены характера питания приводит к развитию энзимопатий у многих коренных народов севера России.

Б) Связь разобщающих белков UCP с параметрами климата

Разобщающие белки играли важную роль в процессах адаптации человека к условиям среды внетропических регионов. Проведено изучение связи UCP1 и UCP3 с климатическими факторами, дана оценка внутри- и межпопуляционного разнообразия этно-территориальных групп народонаселения России и оценка связи частот аллелей и генотипов UCP1 и UCP3 с широким спектром климатических характеристик: разных параметров температуры в течение года, высотой над уровнем моря, количеством осадков, интегральными показателями суровости климата. Выявленная зависимость частот аллелей с климатическими предикторами подтверждает адаптивность генов UCP в коренном населении Северной Евразии.

В) Связь рисковых вариантов рецептора витамина D (VDR) с факторами среды

Выявлены тренды в геногеографии частот «рисковых» аллелей четырех самых распространенных полиморфизмов гена VDR в популяциях Северной Евразии, показана их связь с факторами окружающей среды. Впервые установлено, что в европеоидных и монголоидных группах под давлением отбора находятся разные полиморфизмы VDR: G*FokI в европейских, A*TaqI, G*BsmI, C*ApaI в азиатских популяциях. Полученные результаты подтверждают важную роль абиотических и биотических факторов в формировании метаболической цепи, обеспечивающей статус костной ткани.

Технология оценки частот клинически значимых ДНК-маркеров в многонациональном населении субъектов РФ по данным о коренном народонаселении и их связи с заболеваемостью

Массивы клинически значимых ДНК-маркеров, выявляемых методами GWAS и фармакогенетики, необходимо тестировать для народов России, поскольку ДНК-маркеры, значимые для Западной Европы, в населении Северной Евразии часто ведут себя непредсказуемо. Для этого необходимо оценивать связь клинически значимых ДНК-маркеров и тех заболеваний, к которым они предрасполагают. Но до сих пор эта важная задача не была решена из-за объективного противоречия: информация о заболеваемости представлена в отчетах Минздрава суммарно о всем населении многонациональных субъектов России; Биобанки народонаселения содержат уникальную информацию о клинически значимых ДНК-маркерах, но об отдельных народах, а не «общем» народонаселении многонациональных субъектов России. Это противоречие не позволяло выявить связь между клинически значимыми ДНК-маркерами и заболеваемостью в России.

Для снятия этого противоречия разработана технология оценки частот ДНК-маркеров в субъектах РФ по данным о генофондах коренных народов и этно-демографической информации о субъектах. Технология позволяет количественно оценить корреляцию клинически значимых ДНК-маркеров с показателями заболеваемости в любых административных единицах, провести расчет для любых регионов и периодов с известным этническим составом и заболеваемостью.

Предложенная технология оценки современного генофонда субъектов РФ по данным о генофонде коренных народов России впервые позволила оценить связь клинически значимых ДНК-маркеров и заболеваемости в РФ. Проведено исследование 24 ДНК-маркеров сердечно-сосудистой патологии и впервые даны оценки их связи с заболеваемостью пятью патологиями сердечно-сосудистой системы.