В МГНЦ впервые в России проанализировали редкие генетические варианты при СМА 5q

В высокорейтинговом журнале «Clinical Genetics» опубликовано исследование одной из самых больших в мире когорт пациентов с редкими генетическими вариантами спинальной мышечной атрофии 5q (СМА 5q), которое провели специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова.

Самая частая причина такого аутосомно-рецессивного заболевания, как СМА 5q –  делеция, включающая экзон 7 гена SMN1 на обеих хромосомах 5. Однако специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова исследовали более редкие случаи, которые сложно диагностировать, когда болезнь развивается из-за точковой мутации.  

В 3-5% случаев к спинальной мышечной атрофии приводит сочетание делеции гена SMN1 на одной из хромосом 5 и точкового варианта на другой. Выявить такие поломки с помощью расширенного неонатального скрининга практически невозможно, однако этим пациентам также необходима патогенетическая или этиотропная терапия.

Специалисты МГНЦ провели первое масштабное исследование, проанализировали результаты проб у 2796 пациентов с подозрением на СМА 5q из неродственных семей. Диагноз был подтвержден у 1495 человек. Делеция экзона 7 гена SMN1 в гетерозиготном состоянии была обнаружена у 116 пациентов, из них у 41 человека при последующем исследовании с использованием секвенирования по Сенгеру были выявлены 24 точковых варианта.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, то есть, для его развития необходимо, чтобы ребенок получил поврежденные копии гена SMN1 от обоих родителей. При этом родители здоровы, поскольку в их геноме присутствует вторая нормальная копия гена. Также патогенные варианты могут возникать случайным образом – de novo. Тогда причиной болезни ребенка становится сочетание одного унаследованного варианта и одного, возникшего случайно.

Чтобы установить происхождение аллелей с патогенным вариантом, в исследование включили образцы ДНК 45 человек: 44 родителей пациентов и брата одного из них. Анализ показал, что в 12 случаях варианты гена SMN1 дети унаследовали от отца, в 13 случаях – от матери, а у одного пациента выявлен один вариант de novo.

Результаты работы показали, что чуть менее 3% пациентов со СМА 5q имеют делецию 7 экзона гена SMN1 на одном аллеле и точковый вариант на втором. Учитывая высокую частоту носительства делеции гена SMN1 в Российской Федерации, эти выводы имеют большое значение для оценки риска рождения детей со СМА 5q в семьях, где один родитель является носителем, а у другого делеция отсутствует.

В ходе исследования ученые выявили 11 ранее не описанных вариантов нуклеотидной последовательности в гене SMN1, которые также отсутствуют в базе данных gnomAD. Эти варианты были внесены в базу данных ClinVar.  Шесть из вновь выявленных вариантов оценены как патогенные, два – как вероятно патогенные, и четыре – как варианты неопределенного клинического значения.

Ученые МГНЦ проанализировали клинические данные 35 пациентов с точковыми вариантами. У 15 пробандов на основании возраста манифестации и тяжести течения заболевания диагностирован I тип СМА 5q, у трех – II тип, у 16 – III тип заболевания, а также в когорте присутствовал пробанд с 0 типом СМА 5q.

Тяжесть клинического течения заболевания у пациентов с точковыми вариантами, как и у пациентов с делециями, зависит от количества копий SMN2. Тем не менее, тип точкового варианта и его расположения в гене SMN1 также оказывают влияние на тяжесть болезни.

Изучение генетической основы СМА 5q крайне важно для подбора патогенетической или этиотропной терапии пациентам, повышения качества медико-генетического консультирования и профилактики в семьях со СМА.

Подробнее со статьей можно ознакомиться по ссылке: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cge.14714