В МГНЦ впервые в мире обратили внимание на герминальные дупликации в гене МЕТ у пациентов с наследственным папиллярным раком почки

Наследственный папиллярный рак почки (HPRC, Hereditary Papillary Renal Cancer) – один из редких наследственных онкологических синдромов, который наследуется по аутосомно-доминантному типу. Его причина – герминальные активирующие миссенс-варианты в гене МЕТ, который кодирует тирозинкиназный рецептор. Патогенный вариант меняет конформацию киназного домена рецептора и приводит к его аномальной постоянной активации. В свою очередь, это толкает клетки на путь неконтролируемого деления. В результате у пациентов в достаточно молодом возрасте зачастую в обеих почках развиваются множественные папиллярные карциномы. В различных лабораториях мира и в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики № 2 Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова диагностику HPRC проводят методом секвенирования по Сэнгеру экзонов 15-21 гена МЕТ, что теоретически позволяет выявить все возможные патогенные варианты, приводящие к HPRC.

Однако в течение прошлого года в Лабораторию молекулярно-генетической диагностики № 2 поступили образцы пациентов из двух неродственных семей, проживающих в разных регионах России, у которых наблюдали ярко выраженные признаки HPRC. У первого пациента диагноз был установлен в 37 лет, далее в течение двух лет у него были удалены пять папиллярных карцином из правой почки и восемь – из левой. Важно, что папиллярные опухоли почки более одного сантиметра в диаметре по классификации ВОЗ 2022 года хотя и относят к папиллярным карциномам, но они имеют более медленное развитие и относительно благоприятный прогноз по сравнению со всеми другими злокачественными опухолями почек. Это позволяет удалять их в ходе ограниченных резекций с максимальным сохранением функционирующей почечной паренхимы.

У старшего брата одного из пациентов также клинически диагностировали HPRC. Оба брата прошли исследование в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики №2 на точковые мутации в экзонах 15-21 гена МЕТ с отрицательным результатом.

Пациент из второй семьи был направлен онкологом на ДНК-диагностику в возрасте 34 лет после резекции правой почки, из которой были удалены пять папиллярных карцином. Секвенирование кодирующей последовательности экзонов 15-21 также не привело к выявлению герминальной мутации, характерной для HPRC. После исключения основной причины HPRC ДНК пациентов была направлена на полногеномное секвенирование с целью расширенного поиска герминальных вариантов.

Полногеномное секвенирование показало, что у обоих пациентов есть герминальная дупликация, которая приводит к удвоению большей части гена МЕТ с 5 по 21 экзоны. Наличие этой дупликации было также подтверждено независимым методом MLPA. По критериям ACMG выявленная дупликация МЕТ была классифицирована как вариант неопределенного клинического значения (VUS) с рекомендацией дальнейшей реклассификации этого герминального варианта.

- Мы задались вопросом – а что вообще известно про герминальные дупликации МЕТ? В базах ClinVar и DECIPHER, конечно, есть случаи дупликаций, и алгоритм pTriplo предсказывает патогенность такого рода нарушений в гене МЕТ, однако применительно к дупликациям всего гена. Если мы посмотрим на дупликации протяженностью более 900 тысяч пар нуклеотидов, которые включают МЕТ и фланкирующие его гены, проявляются в виде тяжелых заболеваний в раннем детском возрасте, включающих врожденные аномалий развития и неврологические нарушения. Однако редкие случаи дупликаций меньшего размера с частичным удвоением МЕТ описаны как результаты рутинного генетического тестирования с диагнозом папиллярного рака почки или рака почки без уточнения типа опухоли. Помимо наших случаев, мы обнаружили в базах записи разных лет о двух таких пациентах с дупликацией экзонов 5-21, еще двое имели дупликацию экзона 2 и еще двое – экзона 6. Примечательно, что во всех описанных случаях частичные герминальные дупликации гена МЕТ также были классифицированы авторами по критериям ACMG как VUSы, что не является подтверждением диагноза HPRC. Хотя в настоящее время благодаря функциональным исследованиям соматических мутаций в раке легкого мы знаем, что дупликация экзонов 3-5 и кодируемого ими SEMA-домена МЕТ приводит к димеризации и активации рецептора, а точковые активирующие мутации МЕТ могут быть локализованы не только в киназном домене. Конечно, впереди еще длинный путь по реклассификации варианта: нужно посмотреть на то, что происходит на уровне РНК гена в разных первичных карциномах почки наших пациентов, провести сегрегационный анализ в семьях, а также функциональный анализ. Результат этой работы может привести как к подтверждению патогенетической роли дупликации МЕТ, так и к ее реклассификации в вероятно доброкачественный вариант. Мы сообщили об этом в формате описания клинического случая, чтобы другие лабораторные генетики в мире также более внимательно отнеслись к выяснению патогенности частичных дупликаций МЕТ у пациентов, которые клинически имеют HPRC, но у них нет активирующих герминальных миссенс-вариантов в данном гене, - подчеркнул к.м.н., доцент, заведующий кафедрой онкогенетики МГНЦ Дмитрий Михайленко.