В МГНЦ впервые описали новую нозологическую форму врожденного множественного артрогрипоза

Врожденный множественный артрогрипоз — это обширная группа редких наследственных заболеваний. У новорождённых развиваются контрактуры – ограничение подвижности более чем двух уровней суставов, что существенно влияет на здоровье и последующее развитие ребёнка. Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова впервые описали новый тип наследственного артрогрипоза, обусловленный вариантами в гене UTRN. Ранее заболевания, связанные с этим геном, не были известны. Статья, в которой подробно изложены клинико-генетические особенности пациента с этим наследственным заболеванием, опубликована в журнале «Frontiers in Genetics».

Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова обследовали семилетнего мальчика с множественными контрактурами, нарушением походки и задержкой роста. Ребёнок — первый в семье, родители здоровы. Во время беременности при ультразвуковом исследовании отмечались задержка внутриутробного роста плода и деформация стоп. После рождения выявлены двусторонняя дисплазия тазобедренных суставов, разгибательные контрактуры коленных суставов, деформация стоп, сгибательные контрактуры локтевых суставов, дисморфические черты лица, а также непроходимость носослёзного канала. Раннее моторное развитие было значительно задержано: ребёнок начал удерживать голову в 5 месяцев, а смог ходить самостоятельно только к 4 годам. Кроме того, наблюдалась задержка психоречевого развития и выраженное отставание в росте. В ходе дополнительного обследования выявлены аномалии желудочно-кишечного тракта (мегадолихосигма) и головного мозга (узловая гетеротопия серого вещества).

Для выявления причины заболевания и уточнения диагноза специалисты МГНЦ провели секвенирование полного генома пациента и его родителей. В результате были обнаружены варианты в нескольких генах, включая два ранее не описанных в гене UTRN, кодирующем одноимённый белок. Белок утрофин экспрессируется преимущественно в эмбриональном периоде, а в постнатальном его функции берёт на себя «родственный» белок дистрофин. Утрофин и дистрофин сходны по структуре и функциям: оба участвуют в стабилизации мембраны мышечных клеток. Гены DMD и UTRN относятся к числу самых протяжённых в человеческом геноме. Предполагалось, что патогенные варианты в гене UTRN могут встречаться так же часто, как и в DMD, однако в литературе до сих пор не было описано ни одного наследственного моногенного заболевания, обусловленного нарушениями в UTRN. Одним из возможных объяснений этого является характер экспрессии утрофина. Поскольку он активен, главным образом, в период эмбрионального развития, патогенные варианты в нем, вероятнее всего, приводят к тяжёлым перинатальным состояниям, потенциально несовместимым с жизнью. Белок утрофин выступает структурным белком скелетных мышц и преимущественно локализуется в мышечно-сухожильных соединениях. Это позволяет предположить, что его нарушение лежит в основе формирования контрактур и мышечной атрофии.

Специалисты Отдела функциональной геномики Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова провели ряд дополнительных исследований, позволивших подтвердить патогенность выявленных у пациента вариантов и прояснить их молекулярные механизмы. Установлено, что один из вариантов в гене UTRN становится причиной синтеза укороченного белка, а второй вариант приводит к транскрипции укороченной изоформы РНК. Исследователи МГНЦ предполагают, что при этих вариантах белок частично сохраняет свои функции. Это может служить объяснением как клинической картины у пациента, так и того факта, что варианты не являются эмбрионально летальными.

«Мы первые обнаружили новую нозологическую форму, обусловленную вариантами в гене UTRN, продуктом которого является белок утрофин. Наше открытие расширяет понимание природы врождённого множественного артрогрипоза и подчёркивает необходимость включения гена UTRN в генетические диагностические панели. Тщательное обследование пациентов с подобной клинической картиной позволит своевременно выявлять системные проявления заболевания, уточнять диагноз и повышать эффективность медицинской помощи», — отметила ведущий научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ, врач-невролог, генетик Консультативного отделения МГНЦ, доцент кафедры генетики неврологических болезней ИВиДПО МГНЦ, к.м.н. Евгения Мельник.