В МГНЦ описали случай Х-сцепленного рецессивного заболевания у женщины

Статья, описывающая диагностический поиск, вышла в журнале Molecular Sciences. В Научно-консультативный отдел МГНЦ обратилась женщина 32-х лет с жалобами на слабость в руках и ногах, трудности при глотании пищи. Признаки заболевания у нее были с рождения: в возрасте 6 месяцев врачи отмечали мышечную слабость, задержку моторного развития. Она посещала специальную школу для детей с церебральным параличом. Заболевание прогрессировало, и в возрасте 12 лет пациентку перевели на домашнее обучение. После беременности и родов путем кесарева сечения в возрасте 20 лет она потеряла способность передвигаться самостоятельно. С тех пор состояние медленно прогрессирует: пациентка отмечала изменения голоса, она задыхалась во время еды. Это первый случай заболевания в семье: у пациентки здоровые брат, сестра и здоровая дочь.

В МГНЦ провели ДНК-диагностику с помощью метода массового параллельного секвенирования с использованием таргетной панели «врожденные мышечные дистрофии», которая включает в себя 44 гена, ответственных за развитие врожденных миопатий.

Единственное изменение нуклеотидной последовательности, выявленное в панели, затрагивало ген Х-сцепленной миотубулярный миопатии - MTM1. Однако данным заболеванием страдают, как правило, мальчики, так как у всех женщин есть вторая хромосома Х с неповрежденным геном MTM1.  Частота встречаемости этого заболевания  –  1 случай на 50 000 новорожденных мужского пола. Заболевание характеризуется ранним началом и тяжелым течением, более чем в 25% случаев становится причиной летального исхода в первые годы жизни ребенка. Специалисты МГНЦ проанализировали литературу и нашли описание около 40 случаев, когда заболевание проявлялось у женщин.  Специалистам лаборатории оставалось ответить на вопрос, почему же болезнь проявилась у пациентки, несмотря на наличие второй хромосомы Х с неповрежденным геном. В лаборатории ДНК-диагностики провели исследование на определение инактивации (лайонизации) хромосом Х у пробанда.

«У нашей пациентки одна хромосома Х оказалась активна на 4%, а другая – на 96%. Неравномерная инактивация хромосом Х может объяснять, почему пациентка является не только носителем заболевания, но и сама им страдает. Однако необходимо было продолжать диагностический поиск, чтобы убедиться, что патогенный вариант в гене MTM1 находится именно на активной хромосоме, поскольку, если хромосома с этим вариантом заметилирована, тогда причина заболевания не связана с выявленным вариантом, и диагноз может оказаться неверным», - рассказала научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ Полина Чаусова.

Для этого в лаборатории ЦКП «Геном» провели анализ мРНК. Он показал, что образуется только один транскрипт, содержащий вставку 3 аминокислот, которой в норме не должно быть.

«Такие данные анализа мРНК не совпали с данными семейного анализа лайонизации, и для установления причины заболевания требовались дополнительные исследования. Мы провели гаплотипирование. Оно показало, что у пациентки в процессе мейоза произошла рекомбинация Х-хромосом. Ее дочь получила рекомбинированную хромосому Х с патогенным вариантом в гене MTM1. Такие результаты позволили устранить противоречие между данными семейного анализа лайонизации и транскриптомного анализа. У самой пациентки генетическое изменение произошло de novo. Таким образом, сложный диагностический поиск, включающий несколько методов молекулярно-генетической диагностики, позволил установить причину заболевания», - резюмировала Полина Чаусова.

Важнейшим результатом исследования стало установление факта, что дочь пациентки является здоровой носительницей патогенного варианта в гене MTM1. Это означает, что в ее семье риск рождения больного ребенка мужского пола составляет 50%. Однако знание о носительстве патогенного варианта дает возможность провести пренатальную диагностику и предотвратить появление на свет ребенка с тяжелым заболеванием.