В Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова описали алгоритм диагностики редкой мозаичной формы синдрома Хиппеля-Линдау

Синдром Хиппеля-Линдау – это редкое наследственное онкологическое заболевание, частота его встречаемости варьируется от 1 случая на 27 000 человек до 1 случая на 91 000 человек. По оценкам экспертов, в 5% случаев причиной светлоклеточной карциномы почки, особенно, у молодых пациентов, может быть именно синдром Хиппеля-Линдау.

У пациентов, помимо опухолей почки, развиваются другие доброкачественные и злокачественные новообразования различных органов и тканей: гемангиобластомы центральной нервной системы, ангиомы сетчатки, примерно у трети пациентов развивается феохромоцитома. Причина синдрома Хиппеля-Линдау – патогенные варианты в гене – супрессоре опухолей VHL. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, в некоторых случаях к болезни приводят генетические варианты de novo, то есть возникшие случайным образом, а не унаследованные от одного из родителей. Среди этих случаев встречаются редкие мозаичные формы заболевания. У таких пациентов лишь часть клеток организма несет патогенный вариант в гене VHL, поэтому точно поставить диагноз стандартными методами оказывается сложно. Методы ДНК-диагностики, секвенирование по Сенгеру и высокопроизводительное секвенирование, имеют свои ограничения. Они выявляют патогенный вариант в тех случаях, когда его несет достаточно большое количество клеток крови. Если же он содержится в небольшом проценте клеток, то эти методы могут его не зафиксировать. Генетики в таких случаях говорят, что доля мутантного аллеля в ДНК крови оказывается ниже чувствительности секвенирования по Сэнгеру или NGS при стандартных настройках.

Специалисты МГНЦ описали случай 39-летнего пациента, у которого с 12-летнего возраста был ангиоматоз сетчатки, развивались множественные гемангиобластомы центральной нервной системы, а в возрасте 32 лет была удалена светлоклеточная карцинома почки. Такие признаки соответствуют клинической картине синдрома Хиппеля-Линдау. Однако пациент дважды проходил молекулярно-генетическое тестирование с использованием секвенирования по Сэнгеру и MLPA по крови в 2010 и 2024 гг. в разных лабораториях, и эти анализы не позволили выявить патогенный герминальный вариант в гене VHL.

Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова исследовали не только кровь, но и опухоль почки и гемангиобластому, удаленные в 2017 и 2024 гг., соответственно. В этих опухолях был выявлен один и тот же патогенный вариант, описанный ранее у пациентов с синдромом Хиппеля-Линдау. Затем для подтверждения диагноза использовали таргетное высокопроизводительное секвенирование нового поколения с ультравысоким покрытием целевого участка гена VHL, содержащего мутацию. Исследования доказали, что мутантный аллель присутствует всего в 2% молекул ДНК из клеток крови пациента, поэтому стандартные методы диагностики ранее не принесли результата.

Диагностический алгоритм, а также анализ научной литературы, посвященный мозаичным формам синдрома, описали в статье, которая вышла в журнале «International Journal of Molecular Sciences».

«Если у пациента есть клинические признаки синдрома Хиппеля-Линдау, но секвенирование по Сенгеру и метод MLPA не выявили ни одного патогенного или вероятно патогенного варианта, диагностику необходимо продолжать: исключать мозаичные формы синдрома аналогично тому, как это сделали мы, попытаться реклассифицировать варианты с неизвестным клиническим значением, проводить дифференциальную диагностику с другими наследственными онкосиндромами. Установление диагноза синдрома Хиппеля-Линдау с подтверждением молекулярно-генетическими методами важно для пациента: оно позволит назначить пациенту схему динамического наблюдения, рассматривать «правило 3 см» как оптимальный выбор при резекции рака почки, а также учитывать на онкоконсилиуме наличие в мире специфической таргетной терапии. К тому же возраст манифестации и тяжесть клинических проявлений при мозаичном синдроме Хиппеля-Линдау, к сожалению, практически никак не отличаются от таковых при «классическом» гетерозиготном носительстве патогенного варианта VHL», – рассказал заведующий кафедрой онкогенетики ИВиДПО МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории эпигенетики МГНЦ Дмитрий Михайленко.

Mosaic Form of von Hippel–Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review, by Dmitry S. Mikhaylenko 1,2, Natalya B. Kuryakova 1, Anna V. Efremova 1, Ilya V. Volodin 1, Sergey I. Kutsev 1, Dmitry V. Zaletaev 1 and Vladimir V. Strelnikov.

Published: 19 March 2025

https://www.mdpi.com/1422-0067/26/6/2751

На фото коллектив авторов: Михайленко Д.С., Ефремова А.С., Володин И.В., Курякова Н.Б., Стрельников В.В.