Ученые МГНЦ выявили патогенный вариант PARN при врожденном дискератозе

Возникновение наследственных заболеваний происходит не только из-за вариантов сплайсинга. В каждом интроне каждого гена есть важные элементы, нарушения которых также может привести к изменению структуры РНК. Сотрудники Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова выявили и охарактеризовали новый патогенный вариант гена PARN при врожденном дискератозе, который приводит к разрушению точки ветвления (branch point site). Статья ученых МГНЦ была опубликована в научном журнале «Clinical Genetics».

Врожденный дискератоз – это редкое генетическое заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу. Болезнь характеризуется повышенной склонностью к развитию апластической анемии и злокачественных новообразований. Диагностировать врожденный дискератоз можно по основным клиническим признакам: ретикулярной гиперпигментации, дистрофии ногтей и лейкоплакии полости рта. Также могут проявляться различные осложнения, в частности, легочные, желудочно-кишечные, мочеполовые, церебральные и стоматологические.

На сегодняшний день в качестве причин врожденного дискератоза идентифицированы патогенные варианты в 18 различных генах. Одним из генов, регулирующих стабильность теломеразы, является PARN.

В своем исследовании ученые МГНЦ описали историю болезни пациента с микроцефалией, сопровождающейся задержкой психомоторного и речевого развития, синостозами, гипоплазией мозжечка с атаксией, иммунодефицитным состоянием.

«Постановка диагноза для врача-генетика не всегда происходит одномоментно. Это связано с тем, что клинические симптомы пациента проявляются с течением времени. Так было в нашем случае у ребенка с дискератозом 6 типа. Основная проблема связана с нарушением функции костного мозга. Симптом, который позволил нам приблизиться к диагнозу, появился у ребенка с рождения. Среди первых симптомов были отмечены микроцефалия, задержка развития», – рассказала врач-генетик, ведущий научный сотрудник Научно-консультативного отдела Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, к.м.н., доцент кафедры медицинской генетики ИВиДПО МГНЦ Наталия Семенова. По ее словам, пока врачи искали причину заболевания, неоднократные обследования членов семьи пациента позволили исключить хромосомные аномалии, наследственные аминоацидурии, митохондриальные заболевания, наследственные эпилепсии, синдром Миллера-Дикера, синдром Жубера, синдром Коккейна, синдром ломкости Неймегена, синдром Николаидиса-Барайцера, синдром Швахмана-Даймонда, муковисцидоз.

Как рассказала научный сотрудник лаборатории некодирующих вариантов генома Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Дарья Акимова, первоначальный анализ трех исследований методом полногеномного секвенирования (WGS) не смог выявить патогенные варианты, объясняющие клиническую картину у пациента. На основании дополнительных клинических данных, специалисты МГНЦ провели повторный анализ данных WGS, что позволило выявить два варианта в гене PARN: один патогенный вариант c.1045C > T и один вариант с неопределенным клиническим значением c.178-28T > C.

«С помощью биоинформатического анализа и анализа РНК мы продемонстрировали, что вариант c.178-28T > C приводит к пропуску экзона 4 в гене PARN из-за разрушения сайта точки ветвления и запускает NMD-опосредованную деградацию полученных транскриптов. Эти результаты позволили реклассифицировать вариант c.178-28T > C как патогенный. Таким образом, у пациента было обнаружено два патогенных варианта PARN, что позволило поставить окончательный молекулярный диагноз», – пояснила Дарья Акимова.

По мнению ученых, обнаружение и интерпретация некодирующих вариантов сопряжены с особыми трудностями. Согласно литературе, на сегодняшний день в PARN зарегистрировано только три интронных варианта за пределами канонических сайтов сплайсинга: c.1319-16T > A, c.659+4_659+7delAGTA и c.98-6A > G.

Результаты научных исследований специалистов МГНЦ демонстрируют критическую роль повторного анализа WGS в сочетании с функциональными исследованиями в разрешении атипичных проявлений, особенно, для генов с плохо определенными корреляциями генотип и фенотип, считают авторы исследования.

Авторы: Дарья Акимова, Наталья Семенова, Татьяна Череватова, Михаил Скоблов

Подробно ознакомиться со статьей можно по ссылке: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40859110/