Сотрудники МГНЦ – участники XVII Национального конгресса по муковисцидозу «Новые горизонты в диагностике и лечении муковисцидоза: с верой в будущее» с международным участием
Конгресс был приурочен к 35-летию Научно-клинического отдела муковисцидоза Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова.
Организаторами выступили Российское общество медицинских генетиков, Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова, НИКИ детства Минздрава Московской области, НМИЦ пульмонологии, Союз педиатров России при поддержке благотворительного фонда «Острова» и информационной поддержке журнала «Пульмонология».
В течение двух дней на площадке конгресса состоялось 58 различных мероприятий: пленарных заседаний, симпозиумов, круглых столов, лекций, мастер-классов, в том числе, для пациентов.
На церемонии торжественного открытия в приветственном слове д.м.н., профессор, академик РАН Александр Чучалин отметил, что муковисцидоз – это общая медицинская проблема, поскольку заболевание затрагивает многие системы и органы.
«Это проблема тяжелой инфекции с антибиотикорезистентностью, проблема метаболических расстройств. Вся медицина смотрит на опыт работы с муковисцидозом и берет новые решения, разработанные специалистами», - заявил Александр Чучалин.
Врач-пульмонолог, д.м.н., профессор, академик РАН Сергей Авдеев подчеркнул, что тридцатипятилетний юбилей также празднует Институт пульмонологии. Его развитие шло параллельно с развитием Научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ, и первые взрослые пациенты с этим заболеванием стали наблюдаться в Институте пульмонологии.
«Муковисцидоз – это яркий пример успехов в работе с орфанным заболеванием. Сегодня реализован персонализированный подход в подборе терапии. Метод с использованием кишечных органоидов доступен только в 5 центрах мира, и один из них – Научно-клинический отдел муковисцидоза. Опыт работы с этим заболеванием может быть применен к респираторным болезням. Так, последние научные исследования показывают, что при хронической обструктивной болезни легких также нарушается работа хлорного канала, и для терапии могут быть применены те же подходы», - отметил Сергей Авдеев.
Создание клинических рекомендаций по оказанию помощи детям с муковисцидозом шло с участием педиатров. Президент Союза педиатров России, руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России Лейла Намазова-Баранова подчеркнула роль врачей-педиатров в системе оказания помощи пациентам с муковисцидозом.
«Эта проблема не может решаться только силами только тех, кто сконцентрировал на ней свои научные интересы. Без широкой армии педиатров пациенты не будут вестись правильно. В частности, педиатры решают сложные вопросы вакцинации», - отметила Лейла Намазова-Баранова.
Главный внештатный специалист по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Минздрава России, ректор Смоленского государственного медицинского университета, член-корреспондент РАН Роман Козлов отметил, что сегодня реализован проект микробиологического регистра пациентов с муковисцидозом, благодаря которому каждый врач может видеть микробиологический анамнез пациента на протяжении всей его жизни и максимально качественно подбирать антимикробные препараты.
Кардинально новый этап лечения пациентов с муковисцидозом начался с решения Президента России о создании Фонда «Круг добра». С 2021 года на покупку таргетных препаратов Фонд направил уже более 80 млрд. рублей.
«Среди подопечных Фонда около 2000 пациентов с муковисцидозом. По некоторым данным их в России должно быть больше, поэтому мы полагаемся на вас, уважаемые коллеги, в плане их поиска и постановки диагноза. Развитие исследований и работа Научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ позволяет усовершенствовать назначение таргетных препаратов. Например, выявление в генотипе комплексного аллеля помогает точнее и эффективнее назначать терапию. Благодаря труду ученых и врачей Россия вышла на одно из лидирующих мест по лечению пациентов с орфанными заболеваниями, - заявил председатель правления Фонда «Круг добра», протоиерей Александр Ткаченко.
Директор Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, академик РАН Сергей Куцев обратил внимание на общую проблему диагностики наследственных болезней: нет единого универсального метода, который мог бы помочь поставить диагноз, к каждому пациенту требуется индивидуальный подход, а в 40 – 45% случаев пациент остается без диагноза даже после применения полногеномных методов.
«Поэтому так высока роль врача-клинициста, который заподозрит наследственное заболевание, опишет клинические признаки, и эта информация поможет генетику назначить то или иное исследование. Не всегда даже полногеномные методы могут показать причину болезни. Поэтому постановка диагноза, какие мы бы ни использовали молекулярные методы, это всегда работа клинициста», - заявил Сергей Куцев.
На сегодняшний день количество полногеномных исследований, проведенных в научных целях, значительно больше тех, которые выполнялись для решения клинических задач. Сергей Куцев подчеркнул, что уже в ближайшее время это соотношение будет изменено.
Научные исследования муковисцидоза
На сегодняшний день уже 156 диссертационных работ, как докторских, так и кандидатских, посвящены муковисцидозу, в основном, по специальностям педиатрия, генетика, пульмонология. Чаще всего диссертации именно по генетике в последующем применяются в практике. Заведующая Научно-клиническим отделом муковисцидоза МГНЦ, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы ИВиДПО МГНЦ, д.м.н., профессор Елена Кондратьева привела анализ диссертационных работ по муковисцидозу. Работы, посвященные фундаментальным научным исследованиям, внесли весомый вклад в понимание муковисцидоза, однако они имели и практическое значение.
«Так, с диссертации Татьяны Иващенко «Муковисцидоз, молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии» началась медико-генетическая диагностика этого заболевания. Благодаря работе Светланы Матулевич, посвященной организации неонатального скрининга в Краснодарском крае в 2006 году, создана система бесперебойного информирования о результатах неонатального скрининга, которая тиражируется на другие регионы. Появились работы по изучению региональных особенностей, например, исследование Гузель Аюповой в республике Башкортостан. Диссертация Юлии Мельяновской позволила внедрить метод определения разницы кишечных потенциалов в клиническую практику. Благодаря диссертации Анны Воронковой по специальности «педиатрия» муколитик дорназа альфа стал использоваться у детей раннего возраста. Сегодня диссертации посвящаются всем аспектам помощи пациентам с муковисцидозом, и мы ждем новых кандидатских и докторских работ», - отметила Елена Кондратьева.
Изучение молекулярных основ развития и течения муковисцидоза, редких вариантов гена CFTR продолжается, и активную роль в этом играют специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова. Для уточнения патогенности новых вариантов в Отделе функциональной геномики МГНЦ применяют два подхода: РНК-анализ и система мини-генов. Заведующий отделом, к.б.н. Михаил Скоблов отметил, что на сегодняшний день около 30 новых вариантов гена CFTR уже получили подтверждение патогенности, а до конца 2025 года планируется, что их количество составит 100. Все новые варианты вносятся в базу данных ClinVar. Также планируется использовать новый подход функционального анализа на основе измерения свойств ионных каналов клеток.
Сегодня более 70% детей обеспечены препаратами таргетной терапии благодаря фонду «Круг добра». Примечательно, что в конце прошлого года инструкция к одному из препаратов была дополнена 94 новыми патогенными вариантами гена CFTR. При этом расширение инструкции идет не в рамках клинических исследований, а благодаря исследованиям in vitro. Эффективность таргетных препаратов напрямую зависит от особенностей генотипа пациентов. Комплексные аллели, несущие минимум два патогенных варианта, могут снижать клинический эффект.
В лаборатории генетики стволовых клеток МГНЦ провели исследование 2 распространенных в России и 3 редких комплексных аллелей на кишечных органоидах, полученных от 19 пациентов с муковисцидозом. Среди пациентов был единственный в нашей стране пациент с сочетанием двух комплексных аллелей L467F\F508del и S466X\R1070Q.
«Результаты нашей работы говорят о том, что оба распространенных в нашей стране комплексных аллеля ведут к отсутствию чувствительности к таргетным препаратам. Два редких варианта, напротив, ведут к более мягкому течению и чувствительные к действию таргетной терапии. Комплексный аллель L467F;F508del относится к «тяжелым». Если таким пациентам назначить тройной таргетный препарат, то эффекта в клинической практике мы не увидим. Однако этот аллель может стать потенциальной мишенью для разработки новых таргетных препаратов», - рассказала ведущий научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток МГНЦ, к.б.н. Анна Ефремова.
Психологическое состояние пациентов
Сегодня достигнуты значительные успехи в терапии муковисцидоза, которые приводят к росту продолжительности и качества жизни. Однако врачам следует наблюдать за психологическим состоянием пациентов. На это обратила особое внимание ведущий научный сотрудник Научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ, врач-педиатр, к.м.н. Анна Воронкова. Она подчеркнула, что перед стартом таргетной терапии необходимо провести ряд обязательных исследований. Среди них - биохимический анализ крови, измерение давления, обязателен осмотр офтальмолога, кроме того, важно оценить взаимодействие препаратов и обязательно предупредить родителей или опекунов пациента о возможных нежелательных реакциях на таргетный препарат.
«Мы должны также провести оценку тревожности и депрессии до старта терапии, особенно у подростков. Считается, что депрессивные состояния возникают в первые три месяца применения таргетных препаратов, однако они могут возникнуть в любое время. Если у пациента депрессия, он может отказаться от терапии, а значит, его состояние ухудшится», - отметила Анна Воронкова.
Регистр пациентов с муковисцидозом
Регистр муковисцидоза впервые вышел в 2011 году и содержал данные лишь о 1015 пациентах из 17 регионов России. В 2020 году была собрана информация о 3722 пациентах из 81 региона нашей страны. На сегодняшний день документ содержит сведения о более чем 4 000 пациентах, при этом около 30% из них – взрослые. Регистр совершенствуется, в него заносятся новые показатели. О них рассказал ведущий научный сотрудник Научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ, к.м.н. Станислав Красовский. Из статических показателей в 2024 году в регистр вносится наличие детей, национальность, инвалидность, паллиативный статус. Кроме того, в регистре есть новые динамические показатели: беременность/рожденные дети, наличие синегнойной палочки, наличие сахарного диабета, его тип и назначенное лечение; результаты глюкозотолерантного теста, уровень гликированного гемоглобина, наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, артритов, депрессии и другие. Все это позволит сделать наблюдение за пациентами более детальным, и соответствующим образом корректировать терапию.
Новые методы в диагностике, персонифицированные подходы в терапии муковисцидоза дают впечатляющие результаты. Планируется, что с 2025 года ежегодно во взрослую сеть будет передаваться 150 – 200 пациентов. В среднем у этих подростков функция легких увеличилась с 70 до 84%, количество пациентов с хронической синегной инфекцией сократилось в 5 раз. Данные регистра говорят о том, что сегодня около 50% человек с муковисцидозом выявлены в ходе неонатального скрининга. На сегодняшний день муковисцидоз стал моделью эффективного оказания помощи пациентам с наследственными заболеваниями. Опыт ранней диагностики, а также организации комплексной помощи тиражируется на другие нозологии.