Сергей Куцев рассказал о диагностике, профилактике и лечении генетических заболеваний в России
Директор Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист медицинский генетик Минздрава РФ, академик РАН Сергей Иванович Куцев рассказал научному порталу PCR.NEWS о том, как создавался Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова, о научной и клинической жизни этого учреждения сегодня и о развитии медицинской генетики в нашей стране.
«В медицинской генетике есть четкое понимание причин заболеваний»
Сергей Иванович, каким образом получилось, что вы решили пойти в медицинский институт? Родители вас поддержали?
Мои родители вообще всегда поддерживали мой выбор — в этом плане я им очень благодарен за ту привитую самостоятельность, которая, думаю, мне свойственна. Я в старших классах начал думать о том, что хочу быть врачом. Выбрал Ростовский медицинский институт. Был очень большой конкурс, но, как ни странно, я поступил.
Почему это странно?
Потому что я окончил обычную школу, не занимался с репетитором, только ходил на так называемые подкурсы, которые были при медицинском институте, но повезло. Помню, получил две пятерки и две четверки на приемном экзамене. У меня был отличный аттестат, и я прошел по конкурсу на лечебный факультет.
Не пожалели?
Никогда и до сих пор. Хотя в 1980-х гг. уровень медицины был совершенно несравним с тем, что есть сейчас. Поскольку я специализировался в области терапии, меня очень расстраивало то, что лечение заболеваний, с которыми мы встречаемся, практически всегда симптоматическое. Как раз в те годы молекулярные причины наследственных заболеваний становились все более ясны, открывали новые гены, появилось понимание происхождения тех или иных заболеваний в результате конкретной молекулярной причины, и вот эта четкость, точность, свойственная нашей научной области, меня уже тогда вдохновляла.
Медицинская генетика как раз устанавливает причины? И позволяет их исправлять?
Если говорить о медицинской генетике, я бы воспользовался определением нашего основоположника Николая Павловича Бочкова, имя которого носит Медико-генетический научный центр. Это наука, которая занимается профилактикой, диагностикой и лечением генетически обусловленных заболеваний, называемых наследственными болезнями. Кстати, надо сразу понять, что не все наследственные наследуются из поколения в поколение. Есть наследственные болезни, которые возникают впервые у ребенка, в результате мутационного процесса в половых клетках родителей. Наследственные — значит, причиной является изменение наследственного, генетического материала.
Медицинская генетика отличается от других медицинских дисциплин абсолютно четким пониманием причин заболевания: это изменение генетического аппарата. Отсюда очевидно, что мы больше можем знать о развитии заболевания, его патогенезе, и соответственно, разрабатывать те или иные подходы к терапии этих заболеваний.
Еще в 1990-х гг. активно разрабатывались генотерапевтические подходы. Появился первый препарат для лечения иммунодефицита, который связан с мутацией в гене аденозиндезаминазы. Правда, в конце 1990-х один из случаев такой терапии закончился летальным исходом — умер мальчик по имени Джесси Гелсингер, у которого был дефицит фермента метаболизма аммиака. Причиной, как сейчас понятно, были индивидуальные особенности реакции его иммунной системы на вирусный вектор. После этого на долгие годы исследования, касающиеся генотерапевтических подходов, были остановлены. Но через 20 лет, после первого опыта генной терапии, появились другие препараты, и клинические исследования показали их эффективность и безопасность.
Я зачитаю тему вашей кандидатской диссертации: «Эмбриональный и постэмбриональный гистогенез проводящей системы сердца птиц». Какое это отношение имеет к лечению людей?
Я бы сказал, что это было обучение научному поиску. Птицы — классический объект для изучения эмбриогенеза. В результате этого исследования состоялась диссертационная работа, которая показала основные механизмы развития синусно-предсердного, предсердно-желудочкового узла и пучка Гиса — это важные структуры сердца. Я рад тому, что, поработав немного терапевтом, ушел в чистую науку, поскольку хотелось точности, объективности.
А докторская диссертация у вас была на онкологическую тему, о лейкозах.
Это больше генетическая тема. Дело в том, что я очень быстро мигрировал из гистологии в патологию, в генетику — это было в конце 1990-х гг., когда развитие генетики было очень бурным и еще больше объективизировало те данные, которые можно было получить при изучении биологических объектов, в частности, человека. Где-то в конце 1990-х я прошел переподготовку по генетике и дальше занимался этой наукой.
А почему лейкозы — потому что онкологические заболевания, и лейкозы в том числе — это генетические болезни соматических клеток. Когда мы говорим о наследственных болезнях, это подразумевает, что мутации наследуются через половые клетки родителей или же возникают в половых клетках. А все остальные клетки, кроме половых, — это соматические, они образуют тело, сому. Оказалось, что генетические изменения являются причиной онкозаболеваний, в частности лейкозов.
Только генетические? Или могут быть какие-то другие?
Нет, только генетические. Все онкологические заболевания возникают по тем или иным причинам, это могут быть, как считается, радиация, вирусные инфекции, могут быть стрессовые ситуации. Причина возникновения опухолевого клона неизвестна для большинства случаев. Но опухолевый клон — это всегда генетические изменения. Поэтому, когда мы классифицируем наследственные болезни, мы говорим, что онкологические болезни — генетические болезни соматических клеток. Это тоже возможность поиска новых подходов к лечению, потому что мутация, которая возникает, скажем, в лейкозных клетках — это появление измененного белка. Он имеет определенную структуру, и к этой структуре можно подобрать лекарственные препараты, антитела или малые молекулы.
«Центр буквально за несколько лет стал лидером»
Когда вы пришли в Медико-генетический центр, что он собой представлял?
Я уже был доктором наук, заведующим лабораторией, заведующим курсом медицинской генетики в Ростовском медицинском университете. И мне предложили поработать в Медико-генетическом научном центре. Это было 15 лет назад, когда ушел из жизни Николай Павлович Бочков.
Вы его не застали?
Я был знаком с Николаем Павловичем, общался — он был оппонентом по моей докторской диссертации. У меня остались воспоминания об удивительно многогранной личности. Но это личность, которая сосредоточена на работе — на том, что нужно сделать в генетике. Это была постоянная методическая работа с сотрудниками по тем или иным направлениям исследований в его лаборатории мутагенеза, или преподавательская работа в Первом Московском медицинском университете, где он был заведующим кафедрой. К сожалению, я не так много общался с Николаем Павловичем, потому что как раз переехал в Москву в год его смерти и возглавил лабораторию мутагенеза, которую он оставил.
Какие еще выдающиеся ученые здесь работали на тот момент?
Они и продолжают работать. Это, конечно, академик Евгений Константинович Гинтер, который является сейчас научным руководителем нашего центра. Тогда он был директором — он меня и пригласил. Это член-корреспондент РАН Александр Владимирович Поляков, основоположник молекулярной диагностики в нашей стране. Это член-корреспондент РАН Рена Абульфазовна Зинченко, которая возглавляет созданную академиком Гинтером лабораторию генетической эпидемиологии. Это профессор, заслуженный деятель науки России Елена Леонидовна Дадали, которая создала свою уникальную школу клинических генетиков. Профессор Екатерина Юрьевна Захарова — она моложе меня, но уже здесь работала, когда я пришел. Она всю жизнь здесь работает, возглавляет лабораторию наследственных болезней обмена — единственная лаборатория в России, которая занимается такой патологией. Вообще очень много уникальных людей работает в центре.
Институт медицинской генетики академии наук СССР был создан в 1969 году. Можно ли считать это днем рождения вашего центра?
Абсолютно точно, в 2024 году мы отмечали 55 лет нашего центра. Общеизвестно, что в генетике был тяжелый период, начиная с сессии ВАСХНИЛ, около 20 лет генетикам в Советском Союзе было очень тяжело.
Как вы считаете, какова причина этих гонений? Ведь были гонения далеко не только на генетику, но и на кибернетику, физиологию, социологию.
Для меня недавно стало откровением, когда экскурсовод нам сказал: «Пожалуй, только художники не пострадали в сталинское время».
Зато они пострадали в хрущевское.
Хрущевское — это все-таки уже не людоедский период в жизни государства. Почему-то «великий вождь и отец народов» не интересовался живописью, поэтому у нас периодически появлялись даже произведения в таком направлении, как авангард. Были художники, которые работали в этой манере, и оставили после себя богатое наследство. А все остальные подвергались контролю. Главная причина – вмешательство власти в развитие науки.
Вроде бы в это же время создавалась атомная промышленность, человек стремился полететь в космос. Казалось бы, наука была в чести, и многие не очень сведущие граждане сейчас хвалят Сталина за то, что он строил университеты, институты и т.д. Но при этом многие ученые оказывались в лагерях или были расстреляны. Почему?
Вы прошли сейчас по нашему зданию — оно вполне себе невзрачное, но тем не менее это ведущее учреждение в области медицинской генетики. Это, конечно, замечательно, что Сталин строил институты, похожие на дворцы. Но развитие получали те области, которые считались перспективными не учеными, а политической властью. Это привело к стагнации по некоторым направлениям. Атомная энергетика развивалась, но трудно сказать то же самое о развитии биологии. Двадцать лет — большой срок для науки. Надо вспомнить, что в 1930-х гг. профессор Соломон Григорьевич Левит создал первый институт медицинской генетики в мире. Исторические документы позволяют нам сегодня сделать вывод, что в таком институте возможно было делать мирового уровня открытия. То, что у человека 46 хромосом, стало известно только в 1956 году. А у Левита в планах было изучение хромосомного набора человека, и я уверен, что они бы получили эти данные гораздо раньше.
Что случилось с Левитом?
Он был расстрелян в 1937 году. А в 1969 году Николаю Павловичу Бочкову нужно было организовывать стажировки, сотрудники ездили в Америку, Францию, Германию, где перенимали методики, например, проведения хромосомного анализа. Нужны были новые технологии для анализа хромосом, методики эпидемиологических исследований — как изучать популяции людей именно с позиции распространенности наследственных заболеваний. Очень многие проходили стажировки в разных странах — месячные, по полгода. Благодаря этому центр буквально за несколько лет стал лидером в этой области. В 1973 году Николай Павлович уже организовал первую школу по медицинской генетике. Приехали ведущие специалисты, те, которые вернулись в генетику из тех областей науки, где они скрывались последние 20 лет, или из городов, куда они уезжали. Это Александра Алексеевна Прокофьева-Бельговская — выдающийся цитогенетик, Владимир Павлович Эфроимсон, Елена Ервандовна Погосянц, Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский…
«Фенилкетонурия — это пример успеха»
Правда ли, что первым генетическим заболеванием, которое научились лечить, стала фенилкетонурия?
Скорее предотвращать развитие. Когда ставится клинически диагноз «фенилкетонурия», уже поздно лечить, потому что происходят глубокие изменения в центральной нервной системе, и умственную отсталость никак нельзя ликвидировать. Поэтому появилась идея — выявлять фенилкетонурию как можно раньше. Роберт Гатри в США в 1960-х гг. разработал технологию диагностики новорожденных и провел первое скрининговое исследование. Анализ крови позволял выявить высокий уровень аминокислоты фенилаланина, и таких детей отнимали от грудного вскармливания и переводили на безбелковую диету. Действительно, этот подход оказался очень эффективным. Хорошо известна фотография брата и сестры. Мальчик родился до внедрения скрининга, ему не смогли вовремя поставить диагноз, поэтому у него глубокие изменения в ЦНС. Рядом совершенно здоровый ребенок — младшая сестра, которую выявили на скрининге и вовремя назначили лечение.
Сейчас такие дети выявляются все без исключения? Всех переводят на специальное питание?
Да, теперь у нас, конечно, с этим гораздо лучше. Если раньше это было просто безбелковое питание, то теперь есть специализированные продукты лечебного питания —такие смеси, которые содержат весь набор необходимых аминокислот, минералов, витаминов, но не содержат фенилаланина. Детей с ранних дней жизни переводят на такое искусственное вскармливание, и они вырастают здоровыми.
Диета на всю жизнь?
Прямо скажем, да. После 18 лет можно немного расширять эту диету, но не рекомендуется.
То есть всю жизнь такой человек должен питаться из баночки? Ему нельзя поесть шашлыка с друзьями на природе?
Все не так плохо: в настоящее время появляются новые и новые препараты. Мы очень надеемся на то, что нашим детям будет доступен такой препарат — он еще, правда, не зарегистрирован в РФ, но фонд «Круг добра» может его закупать. Название его – сепиаптерин, он так действует на мутантную форму фермента фенилаланингидроксилазы, дефицит которого наблюдается при ФКУ, что фермент начинает работать. Соответственно, если сейчас дети у нас практически без натурального белка, то при приеме этого препарата возможно вводить в диету животный белок. Конечно, нужно все время отслеживать уровень фенилаланина в крови и поддерживать его в норме. Особенно это важно в раннем детском возрасте и для наших пациенток с фенилкетонурией, которые стали взрослыми и планируют беременность. Плод может быть здоров, если получил от отца ген без мутации, так как фенилкетонурия относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Но высокий уровень фенилаланина может оказать неблагоприятное воздействие на плод, и чтобы избежать этого, необходимо соблюдать диету.
Я считаю, что фенилкетонурия — это пример успеха. Сейчас у нас более 300 заболеваний, которые мы лечим.
А когда вы пришли в это учреждение, в основном велось консультирование таких пациентов?
Нет, хотя с 1973 года Медико-генетический научный центр имел консультативное отделение. И сейчас, конечно, оно работает. Врачи-генетики всегда вели прием, и у нас всегда было несколько уникальных лабораторий: лаборатория наследственных болезней обмена, которая использовала биохимические методы для диагностики — они были только в стенах медико-генетического центра. Была лаборатория ДНК-диагностики, которая в следующем году, насколько я помню, будет отмечать 40-летие. Это первая в стране лаборатория, которая занималась ДНК-диагностикой. Была мощнейшая лаборатория цитогенетики, которая занималась хромосомным анализом. Была лаборатория генетической эпидемиологии, это выезды в регионы и клинико-генетическое обследование населения. Были другие научные лаборатории, которые в меньшей степени связаны с клиникой — лаборатории популяционной генетики, молекулярной биологии.
Каким пациентам тогда могли помочь?
Есть группы заболеваний, которые называются «аминоацидопатии» и «органические ацидурии» — нарушение обмена аминокислот и органических кислот. При этих заболеваниях тоже используются специализированные продукты лечебного питания. Скажем, если у пациента нарушение обмена тирозина, то ему нужны продукты питания без тирозина, как для фенилкетонурии — без фенилаланина. Такой подход использовался уже тогда. Но я пришел в центр как раз в то время, когда все менялось.
«Чтобы разрабатывать препараты для редких заболеваний, фармбизнес должен быть уверен, что его разработка будет закупаться»
Вы были уверены, что все изменится настолько, что вы сможете лечить большое количество таких пациентов?
Нет, конечно. Когда я пришел в генетику, я представить себе не мог, насколько быстро будут происходить изменения. Начиная с 2010-х гг. менялись подходы к диагностике. Появились полногеномные исследования, они были безумно дороги, но тем не менее. Появилось панельное секвенирование, то есть секвенирование нескольких генов, тех, которые нас интересуют. Технология для секвенирования всего генома или панели генов одна и та же — это параллельное массовое секвенирование, но панельное секвенирование существенно дешевле. Стали появляться ферментозаместительные препараты. До этого был такой препарат, по-моему, только для болезни Гоше, а теперь каждый год появлялось несколько новых препаратов.
Давайте начнем с диагностики: поскольку полногеномные методы были внедрены в других странах достаточно быстро, стремительно накапливались данные, появлялись новые нозологические единицы наследственных заболеваний, новые гены, в которых могут быть патогенные варианты. Полногеномные методы постепенно завоевывали все диагностическое поле. Конечно, и цитогенетика оставалась, и биохимическая генетика, но все-таки главное — это развитие полногеномных методов. И они стали появляться у нас в центре тоже.
Начиная с 2015 года, стало ясно, что важно не только выявить у пациента тот или иной вариант в геноме, но и понять: это причина заболевания или вариант нормы? Поэтому у нас были созданы лаборатории функциональной геномики. Сейчас это уже отдел функциональной геномики.
У нас в стране проводится неонатальный скрининг, всех новорожденных проверяют на 36 заболеваний. С чего все начиналось, когда и сколько было этих заболеваний изначально?
Изначально, с 1993 года, в России внедрен скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. Правда, многие регионы и до 1993 года проводили этот скрининг, но массово он начался с 1993-го. В 2005 году добавились врожденная гиперплазия коры надпочечников, муковисцидоз и галактоземия. Во многих странах начали использовать для скрининга тандемную масс-спектрометрию. Дело в том, что каждый метаболит имеет свой молекулярный вес, и соотношение веса с зарядом является четким показателем, по которому можно вычислить концентрацию этого вещества. Чем хорош этот метод — он позволяет выявлять одновременно десятки метаболитов. В 2000-х годах он начал внедряться, и мы очень хотели, чтобы и наши дети тоже обследовались этим методом на эти группы заболеваний — нарушения обмена аминокислот и органических кислот. И мы предложили расширить скрининг. Предложение было принято.
Трудно было пробить такое решение?
Мне кажется, что нет: когда складываются все обстоятельства за то, чтобы расширить список для скрининга, проблем не возникает. Этот метод согласились внедрить и добавили скрининг еще на два заболевания: СМА — спинально-мышечную атрофию, где нужен молекулярно-генетический метод, и первичные иммунодефициты, это группа из 400 заболеваний, редких и ультраредких заболеваний, приводящих к иммунодефициту. Получилось 36 заболеваний. Я бы не сказал, что это трудно было пробить. У нас есть задача снижения младенческой смертности — мы должны достичь уровня развитых стран. Скрининг является одним из механизмов, которые позволяют это сделать.
Но есть же еще пренатальный скрининг?
Верно. Современные технологии позволяют нам выявить на пренатальном уровне хромосомные синдромы — например, синдром Дауна и грубые пороки развития, в частности, врожденные пороки ЦНС на ранних стадиях. Но пренатальный скрининг не на все заболевания.
Тридцать шесть для неонатального скрининга – это много или хотелось бы больше?
Это много, даже по сравнению с многими европейскими странами. Но главный принцип — не только выявить, но и оказать помощь. Существуют принципы формирования перечня заболеваний, которые включаются в неонатальный скрининг, они были сформулированы ВОЗ еще в 1960-х годах. Должен быть скрининговый метод для выявления заболевания с высокой чувствительностью и специфичностью, должно быть лечение, и еще один фактор — должна быть экономическая целесообразность. Смысл в том, что если посчитать стоимость потери ребенка для социума и стоимость лечения, то баланс должен быть со знаком плюс.
Как цинично это звучит!
Звучит цинично, но сейчас этот принцип уходит. Потому что главное — помочь ребенку. Сколько бы ни стоил препарат, наше государство через фонд «Круг добра» закупает эти препараты, в частности, для спинально-мышечной атрофии. Препарат Золгенсма, его международное непатентованное название онасемноген абепарвовек — генотерапевтический препарат. Еще недавно это был самый дорогой препарат в мире, сейчас уже не самый, но все равно безумно дорогой. У нас его получили уже три сотни детей. Важно понимать, что при СМА 90% детей погибают, не дожив до двух лет. Те дети, которые его получают, по своему развитию во многом не отличаются от здоровых детей. Хочу сказать, что для нашей специальности, для медицинской генетики, то, что появился Фонд «Круг добра», — настоящее спасение.
Наверняка было приложено много усилий, чтобы такая организация состоялась.
Да, усилий было много. И с нашей стороны, и со стороны пациентов.
Чья была инициатива?
Трудно определить конкретных людей. Это были депутаты Госдумы, сенаторы, сотрудники Минздрава. Много представителей пациентского сообщества. Информация о том, что в Америке или Европе появился чудодейственный препарат, очень быстро до них доходила. Мы со всех трибун говорили о том, как важно, чтобы эти препараты стали доступны для наших детей. Честно скажу, я до сих пор не знаю, кто придумал Фонд. Мы все время хотели расширить перечень программы «Семь высокозатратных нозологий» — сейчас их уже 14, — хотели, чтобы в этот перечень добавляли то или иное заболевание, тот или иной новый препарат. Но потом вышел указ президента о создании Фонда. И это оказалось потрясающим решением, потому что, если бы мы расширяли перечень высокозатратных нозологий, мы могли бы обеспечивать детей только теми препаратами, которые прошли регистрацию в России. А Фонд позволяет нам закупать препараты, которые еще не прошли регистрацию в России, но были зарегистрированы в Америке или Европе, Японии — «в странах с устоявшейся регуляторикой». В этом перечне уже больше 100 лекарственных препаратов появилось за три года. Это огромное счастье врачей-генетиков — видеть, что наши пациенты, а больше половины из них с наследственными заболеваниями, получают самое современное лечение.
Откуда Фонд берет деньги? Это же огромные суммы.
Это деньги налогоплательщиков. Решением президента в фонд поступают 2% налогов тех, кто получает больше пяти миллионов в год — это большие отчисления. Говорили: как же Фонд будет справляться, если таких детей будет все больше… Справляется, несмотря ни на что. Появляются и другие препараты для той же нозологии, и цена тех, что появились первыми, начинает уменьшаться. А дальше появляются дженерики или биоаналоги, они еще дешевле. И оказывается, что средств хватает.
Появляются ли отечественные препараты?
Да. Я всегда говорил, что у нас должна быть программа не «14 высокозатратных нозологий», а тысяча. Как только государство начинает закупать лекарственные препараты для пациентов, тут же подтягивается и фармбизнес, начинает делать эти препараты. Фонд «Круг добра» оказался таким стимулом для фармбизнеса, поэтому у нас есть препараты отечественного производства для лечения болезни Гоше, болезни Фабри, СМА. И я знаю о планах многих компаний по разработке препаратов для лечения других заболеваний. Чтобы разрабатывать препараты для редких заболеваний, фармбизнес должен быть уверен в том, что его разработка поступит на рынок и будет закупаться. А теперь Фонд закупает, и они понимают, что можно и нужно это делать. Более того, к нам сейчас в очередь выстроился фармбизнес: что мы все дженерики и биоаналоги делаем, давайте делать оригинальные препараты! И они делаются.
«Когда просят: «Обследуйте на всё!» — в этом нет смысла»
Что вы думаете о терапевтическом редактировании генома?
О нем очень много говорят, что это перспективный метод, но пока есть только один препарат для лечения бета-талассемии и серповидноклеточной анемии. Никак эти препараты не выйдут на рынок. У нас была создана молодежная лаборатория, которая уже довольно долго работает, лет семь. Ее возглавляет Светлана Анатольевна Смирнихина, на днях блестяще защитившая докторскую диссертацию. Ей вместе с коллегами удалось отработать редактирование генома при одной, самой частой мутации, связанной с муковисцидозом. Это делеция, приводящая к потере аминокислоты в 508-м положении в белке CFTR. У нас с этой мутацией половина пациентов с муковисцидозом, а их четыре тысячи, кажется. Но пока это еще на начальных стадиях, хотя результаты обнадеживают.
Препарат для лечения бета-талассемии редактирует клетки вне организма, которые потом опять вводят пациенту. Но при муковисцидозе надо исправлять клетки легких, значит, придется препарат вводить в организм?
Да, в виде аэрозоля для вдыхания или внутривенно.
Благодаря этому препарату возможно полное излечение?
Еще несколько лет назад я говорил, что генная терапия может быть излечением. Но все-таки нет. Это увеличение продолжительности жизни, улучшение качества. Но заболевания начинают формироваться еще внутриутробно, поэтому все равно какие-то симптомы остаются. Важно, чтобы наши пациенты всегда помнили, что это должен быть комплекс: реабилитационные мероприятия, сопроводительная терапия. Ребенку, у которого диагностировано наследственное заболевание, нужно уделять внимание изо дня в день на постоянной основе.
Означает ли это, что нужно стремиться учиться излечивать эти заболевания внутриутробно? Или предотвращать их на этапе скрининга родителей, до зачатия?
Вы правы, есть попытки внутриутробного лечения, если диагноз поставлен. Так мы переходим к первичной профилактике наследственных заболеваний. Расскажу, как сейчас можно использовать преконцепционный скрининг. Когда супружеская пара хочет обследоваться на весь геном, исключить 100% наследственных заболеваний, мы должны четко сказать, что до зачатия это невозможно. Что мы можем сделать: необходимо собрать анамнез, историю семьи. Врачу-генетику надо выяснить, были ли в семье какие-то заболевания, которые могут быть наследственными. По тем медицинским документам, которые приносит семейная пара, это можно попытаться сделать. В случае подозрений на определенное наследственное заболевание можно попросить прийти обследоваться родственников, у которых оно есть. Можно обследовать вступающих в брак на предполагаемые наследственные заболевания, чаще всего на те заболевания, которые уже случались в семье. Особенно важно, когда у кого-то уже был молекулярный диагноз. Далее можно предложить обследоваться семье на частые мутации, вызывающие заболевания. Их не так много: это фенилкетонурия, муковисцидоз, СМА, несиндромальная глухота. Сейчас мы уже знаем, благодаря эпидемиологическим исследованиям, что каждый 35-й человек является носителем патогенного варианта, связанного со СМА.
Ничего себе! Высокие цифры.
У большинства носителей нет проявлений заболевания. Частота СМА — один случай на семь тысяч новорожденных. Но важно знать, не являются ли оба супруга носителями. В этом случае из двух аллелей гена, которые каждый из них имеет, один мутантный, а риск рождения больного ребенка, который получит ген с мутацией и от папы, и от мамы, составляет 25%. Это очень много.
Что в таких случаях можно предложить? ЭКО?
В таких случаях два варианта: ЭКО и пренатальная диагностика. Если молекулярный диагноз понятен, то на ранних сроках — 10-12 недель — можно взять у зародыша биопсию хориона. Генетический материал наружных оболочек, как и самого зародыша, развивается из оплодотворенной яйцеклетки, зиготы, поэтому у них геном будет тот же. Если мутация присутствует в гомозиготном состоянии, соединились мутантные аллели от обоих родителей, семья принимает решение, сохранять беременность или нет. Если делается ЭКО, то есть возможность отобрать зародыш, который не имеет этой мутации или имеет только в одном аллеле, то есть ребенок будет клинически здоровым. Но когда просят: «Обследуйте на всё!» — в этом нет смысла.
Есть же очень редкие заболевания, которые, возможно, встречаются лишь у одного или нескольких человек в стране…
Это ультраредкие заболевания. Мы можем найти одну пару из миллиона семей, которые являются носителями генов этих заболеваний. Это почти нереально, мы не можем всех так обследовать. А второй момент, очень важный: мы еще очень плохо знаем геном. Мы можем выявить вариант и предположить, что он патогенный, а он на самом деле нормальный. И наоборот — скажем, что норма, а родится больной ребенок.
Настороженность должна быть, мы всем рекомендуем перед планированием деторождения посетить медико-генетическую консультацию, чтобы выявить обычные, хорошо известные риски. Но тут должна быть золотая середина. На всё и вся мы не умеем обследовать и не должны.
А есть тревожные пациенты, у которых нет очевидных рисков, но им страшно?
Конечно. Для них тоже важен визит к врачу-генетику, чтобы тот успокоил. Вообще рождение здорового ребенка — это всегда чудо. Вот живет семья, планируют беременность. Допустим, она случается на 10-й месяц их совместной жизни. Им представляется, что за 10 месяцев сперматозоид и яйцеклетка ни разу не встретились, хотя цикл — 28 дней, и вот наконец в десятом или одиннадцатом цикле произошло оплодотворение. Нет, это не так. В эти 10 месяцев вполне могли быть оплодотворенные яйцеклетки, но они могли погибнуть сразу или по пути — в маточных трубах, в слизистой матки. Могли уже прикрепиться к слизистой, но наступает менструация, и этот зародыш теряется. Есть данные, что до 90% зародышей, которые образуются у людей, погибают незаметно из-за генетических причин, потому что возникают те или иные мутации. Это как признак живого, мутации всегда есть, но срабатывает защита.
«В нашем центре каждый год описывают какое-нибудь новое заболевание»
Что можно предложить пациентам с орфанными заболеваниями, такими, которые очень редко встречаются?
«Орфанное заболевание» значит «редкое», и не все они генетические — бывают редкие инфекции, редкие мультифакторные заболевания. Но 90% орфанных заболеваний — это наши. Когда мы говорим об этих заболеваниях, самое главное — поставить правильный диагноз методами молекулярной генетики, а не только по клиническим проявлениям. Когда мы точно подтверждаем, что это, условно говоря, нейрофиброматоз или синдром Барде–Бидля — это очень важно, потому что во многих случаях все более реальна возможность лечения. И мы близимся к тому, чтобы появлялись не только лекарственные препараты для каждого нового заболевания, но чтобы появлялась технология, которая позволяет делать лекарственный препарат для одного, именно этого пациента. Персонализированная терапия — очень хочется надеяться, что она будет развиваться. Есть уже некоторые примеры, когда разрабатывается препарат для лечения конкретного пациента.
А были случаи, когда вы становились свидетелем открытия нового орфанного заболевания?
В нашем центре каждый год описывают какое-нибудь новое заболевание. Врач ведет прием пациента и видит, что перечень симптомов не укладывается в симптоматику известных заболеваний. По секрету скажу, что все врачи пользуются компьютерными базами данных. Невозможно знать семь тысяч фенотипов.
И вот они прошерстили все варианты и не нашли ничего похожего?
Да. Есть еще ресурс, который объединяет исследователей со всего мира, с описанием редких случаев. И вдруг оказывается, что не только наш доктор, но еще доктор, скажем, в Аргентине и доктор во Франции описывают схожие фенотипы — а это очень важно, чтобы заболевание было выявлено в неродственных семьях. Дальше мы сами анализируем геном, например. И вдруг появляется подозрение, что этот ген является причиной заболевания.
А бывают случаи, когда нигде не нашли пересечения?
Да, такие случаи тоже бывают. И они описываются. Если это синдром, который наблюдается в семье уже несколько раз или в нескольких поколениях, и если это большая семья, много больных, то есть шанс идентифицировать ген. Если семья маленькая — надо искать аналогичные семьи в других странах. Известны описания одной-двух семей, в которых есть какие-то ультра-ультраредкие наследственные заболевания. Объединение таких усилий позволяет участвовать в описании новых синдромов. И у нас каждый год кто-то описывает или новый фенотип, или новое заболевание.
Вот его описали, как помочь такому человеку?
Проблематично, конечно же. Для большинства заболеваний есть только симптоматическое лечение. Но если мы знаем молекулярную причину, это все-таки возможность профилактики, о которой мы говорили: можно с использованием технологии ЭКО профилактировать появление таких детей в семье. Это тоже очень большая проблема. Репродуктивное поведение таково, что, если в семье родился больной ребенок, да еще и нет правильного диагноза, считают, что это случайность, да и врачи так считают, поэтому надо скорее рожать второго. И очень часто второй ребенок бывает с тем же самым заболеванием. У нас какое заболевание ни возьми, хоть фенилкетонурию, хоть муковисцидоз, 10% — это семьи, в которых не один, а два ребенка.
Не надо «скорее рожать второго», а надо идти к медицинскому генетику?
Я думаю, что второго рожать надо, но сначала надо четко разобраться, не является ли заболевание у первого ребенка генетически обусловленным. Если является — тогда профилактика с помощью ЭКО.
«Не хватает врачей катастрофически»
Вы — главный медицинский генетик Минздрава. Насколько эта специальность сейчас дефицитна, хватает ли таких врачей? Как вы выстраиваете с ними взаимоотношения?
У нас не хватает врачей, особенно во многих регионах. Подготовка врачей-генетиков осуществляется только в нескольких центрах. Я рад тому обстоятельству, что у нас за последние 10 лет количество ординаторов увеличилось с трех до 30. На год нам дают квоты. Мы теперь готовим больше врачей. Понятно, что все стремятся к нам, поскольку мы являемся головным учреждением для всех, кто интересуется генетикой. Но в регионах врачей не хватает. Есть регионы, которые вообще остались без врача-генетика, например, Амурская область. Старые уходят на пенсию, а новые не приходят. Не хватает врачей катастрофически, я считаю. В США, а мы были примерно на одном уровне еще лет десять назад, буквально за несколько лет количество врачей-генетиков увеличилось в четыре-пять раз.
Интересно, а почему? Вы же сами говорите, что эта область популярна, интересна, на острие науки?
Могу так сказать: у нас возможности диагностики и лечения увеличились, но заработная плата врача-генетика, который работает в региональной медико-генетической консультации, оставляет желать лучшего. Еще один момент: есть нормативные документы, которые выпускает Минздрав, а есть региональные минздравы, и медико-генетические консультации находятся в ответственности региона, как и все здравоохранение. По программе гарантий бесплатное оказание медицинской помощи финансируется за счет регионов, в частности, медико-генетические консультации. Развивается это направление или нет, полностью зависит от региональных властей. Поэтому в Республике Башкортостан, например, потрясающий медико-генетический центр, в котором работает более 200 специалистов. Это отдельное лечебно-профилактическое учреждение, в котором генетические исследования, консультации осуществляются на всех этапах — от преконцепционного скрининга до ЭКО, пренатального, неонатального скрининга. Такое же учреждение в Санкт-Петербурге, называется «Диагностический медико-генетический центр». В Краснодаре в областной больнице — огромная медико-генетическая консультация.
А в вашем родном Ростове?
Несколько консультаций — они, к сожалению, не объединены в одно целое, но там достаточно много квалифицированных генетиков. В одном учреждении проходит неонатальный скрининг, в другом — пренатальный, медицинский университет является одной из десяти лабораторий, которые обеспечивают расширенный неонатальный скрининг. А есть регионы, в которых, к сожалению, не осталось ни одного врача-генетика. Есть лабораторные генетики — они там проводят скрининговые исследования, а на консультацию пациенты едут в соседний регион. Такая беда. Но мы стараемся: выпускаем врачей, мои сотрудники много ездят по регионам, рассказывают, как это должно быть. Особенно хочу упомянуть нашего главного врача Сергея Владимировича Воронина, которого мы регулярно отправляем в командировки от Владивостока до Калининграда.
«Именно в области медицинской генетики постоянно возникают этические коллизии»
У многих наших пациентов до сих пор есть предубеждение против медицинской генетики. Они считают, что нельзя вмешиваться в «замысел Бога», что Бог дал, то и должно быть. Есть ли у вас на этот счет какая-то работа с пациентами?
Объясняю всем одно и то же: от Бога — это половые клетки, из которых развивается новый человек. В половые клетки и эмбрионы на ранних стадиях вмешиваться нельзя. По крайней мере, на данном этапе развития науки. Другое дело, когда мы говорим о соматических клетках ребенка или взрослого человека. Соматические клетки, если они изменены при онкологических заболеваниях или наследственных заболеваниях — их геномы не то что можно, а нужно менять, чтобы они стали нормальными. Но должно быть четкое разделение: половые клетки нельзя изменять, их геном нельзя редактировать, и зародышей на ранних стадиях нельзя трогать.
А кто решил, что нельзя?
Это очевидно. Если мы вмешиваемся в геном половых клеток, то зародыш, который из них образуется и затем начинает делиться, все клетки будут иметь измененными, и нельзя представить последствия всего этого. А когда мы говорим о соматических клетках, то даже если произошла ошибка в редактировании генома — это не так страшно, в конце концов, есть иммунная система, которая с этим справится. А если весь организм будет иметь ненужное изменение, последствия могут быть непредсказуемыми.
Это не случайность, что именно вы, главный специалист по медицинской генетике, возглавляете Комиссию по биоэтике?
Мне трудно сказать, чем руководствовалась Вероника Игоревна Скворцова, которая меня и назначила. Может быть, не случайно, потому что именно в области медицинской генетики постоянно возникают этические коллизии. И они, к сожалению, до сих пор нормативно никак не определены. Например, мы говорим, что есть профилактика: первичная — ЭКО, а есть вторичная — когда беременность уже случилась. Но если мы говорим о заболеваниях, которые хорошо лечатся, таких как фенилкетонурия, можем мы рекомендовать прерывание беременности? Это вопрос. Или, допустим, мы поставили диагноз и понимаем, что у родственников пациента тоже может быть это заболевание. Мы не должны говорить о диагнозе конкретного человека. А если есть опасность для членов семьи — мы должны или не должны? Пока мы не имеем на это права. Но этично ли не сообщать людям о том, что у них в перспективе может быть тяжелое заболевание?
А что делать с диагнозами, которые не являлись целью генетического исследования, а были выявлены случайным образом? Мы видим, что сейчас ребенок здоров, а к 18 годам у него разовьется миопатия Эрба–Рота. Если мы скажем об этом, хотя нас никто не спрашивал, не будет ли это ущемлением прав ребенка? Не откажутся ли от него родители? Когда к нам обращаются с просьбой посмотреть ребенка, то о поздних диагнозах мы говорим: «Ему исполнится 18, захочет он узнать что-то о своей генетике, придет сам, напишет согласие, и мы его посмотрим». Это все очень сложные вещи.
Кроме вмешательства в половые клетки, на что еще не должны распространяться возможности медицинской генетики? Скажем, клонирование человека?
Конечно, это антинаучно. Иногда говорят о «дизайнерских детях»: отредактировать геном или изменить его так, чтобы были определенные, заданные свойства. Прежде всего хочу успокоить в том смысле, что на современном уровне генетики мы абсолютно не представляем себе технологически ничего подобного.
Допустим, возможность появилась — что насчет этичности таких процедур?
Я категорически против. Половые клетки, эмбрионы должны быть под запретом, это из той же области. В мире нет ничего абсолютного. Соответственно, возможны ошибки. Нужно понимать, что эти ошибки могут накапливаться в человеческой популяции. Если мы разрешаем, условно, миллион детей, которые будут развиваться из отредактированных половых клеток, то у какого-то процента мы отредактировали то, что нужно, но параллельно зацепили то, что нельзя. Повторяю еще раз: нельзя редактировать половые клетки и одноклеточный зародыш, вообще зародыши на ранних стадиях, потому что изменения в генетическом аппарате этих клеток будут наследовать все клетки организма. И это может иметь непредсказуемые последствия. Что бы ни говорили об «улучшении человеческой породы», «дизайнерских детях» и т.д. — это, на мой взгляд, недопустимо. Но еще раз хочу сказать, чтобы в этом плане не было никаких страхов: что соматические клетки при тех или иных заболеваниях надо лечить.
А куда вам, наоборот, хотелось бы, чтобы развивались возможности медицинской генетики?
Давайте еще раз вспомним определение медицинской генетики Николая Павловича Бочкова: наука о диагностике, профилактике и лечении. В диагностике я хотел бы, чтобы наше сообщество ученых все больше уделяло внимания изучению клинической значимости различных вариантов в геноме. Потому что мало просто провести секвенирование — нужно понять, с чем мы встретились и какое это имеет значение для пациента. Я призываю к исследованиям в области функциональной геномики, тогда и диагностика будет лучше. В области профилактики я бы надеялся на развитие лечебных подходов, которые могут начинаться внутриутробно.
Или даже до зачатия.
До зачатия — здесь сложно, нужно понимать, что у нас не все заболевания наследуются, 20-30% возникают de novo, их невозможно предсказать, анализируя геном родителей. Но если они возникли, и мы внутриутробно смогли поставить диагноз, то лечение нужно начинать как можно раньше. Это в плане профилактики — хоть и не первичной, но вторичной. В плане лечения есть три глобальных направления: генозаместительная терапия, редактирование генома и РНК-технологии, когда с помощью РНК мы активируем какой-то ген или, наоборот, его инактивируем. Эти три направления нужно активно развивать, без каких-либо кренов в одно. Все три нам нужны для лечения наших пациентов. Мы должны изучать механизмы развития заболевания и использовать тот или иной подход. Это очень перспективно, я уверен в этом.
Беседовала Наталия Лескова