Остаточную функцию хлорного канала и эффективность таргетных препаратов при комплексном аллеле L467F;F508del в гене CFTR в гетерозиготном состоянии оценили специалисты МГНЦ
Совместная статья сотрудников научно-клинического отдела муковисцидоза и лаборатории генетики стволовых клеток МГНЦ опубликована в журнале «International Journal of Molecular Sciences» (Q1)
Муковисцидоз или кистозный фиброз – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патогенными вариантами в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Продукт гена представляет собой белок, который формирует ионный канал, переносящий ионы хлора через клеточную мембрану. Около 100 000 людей в мире страдают от этого заболевания.
Комплексные аллели гена CFTR затрудняют диагностику муковисцидоза, классификацию его патогенных вариантов, влияют на клиническую картину заболевания и могут влиять на эффективность таргетных препаратов. Суммарная частота комплексного аллеля [L467F;F508del] в российской популяции пациентов с муковисцидозом составляет 0,74%, а у пациентов с генотипом F508del/F508del его частота достигает 8%.
В статье представлено многогранное исследование комплексного аллеля [L467F;F508del] в когорте пациентов с генотипами [L467F;F508del]/класс I, а также данные по уникальному пациенту с генотипом [L467F;F508del]/[L467F;F508del]. С использованием метода определения разницы кишечных потенциалов было продемонстрировано отсутствие функции CFTR канала для генотипов [L467F;F508del]/класс I и [L467F;F508del]/[L467F;F508del]. На культурах кишечных органоидов, полученных от 5 пациентов, показано, что [L467F;F508del] в сочетании с вариантами класса I и у гомозигот «отменяет» эффективность как двухкомпонентных (ивакафтор+лумакафтор; ивакафтор+тезакафтор), так и трехкомпонентных (ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор) таргетных препаратов, в отличии от пациентов с вариантом F508del. При назначении ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор трем пациентам с генотипами [L467F;F508del]/класс I и [L467F;F508del]/[L467F;F508del] у них не наблюдался клинический ответ через 6–12 месяцев терапии. Данные будут полезны при планировании терапии CFTR модуляторами.
Efremova, A.; Melyanovskaya, Y.; Krasnova, M.; Voronkova, A.; Mokrousova, D.; Zhekaite, E.; Bulatenko, N.; Makhnach, O.; Bukharova, T.; Kutsev, S.; et al. Estimation of Chloride Channel Residual Function and Assessment of Targeted Drugs Efficiency in the Presence of a Complex Allele [L467F;F508del] in the CFTR Gene. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 10424. https://doi.org/10.3390/ijms251910424