Определены победители конкурса молодых ученых Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова

В этом году Ученый совет Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова отметил 12 молодых специалистов, два человека на каждое призовое место. Всего в конкурсе приняли участие 24 научных сотрудника МГНЦ, они представили результаты своей работы на ежегодной Конференции молодых ученых Центра.

Первое место

Даниил Харитонов, аспирант лаборатории некодирующих вариантов генома отдела функциональной геномики представил доклад «Исследование потенциальной роли вариантов в малых открытых рамках считывания в развитии наследственной патологии».

Значительное количество пациентов с наследственными заболеваниями не получают молекулярно-генетического диагноза. Специалисты связывают это с недостаточной изученностью регуляторных вариантов генов, в частности, малых открытых рамок считывания. По различным оценкам более половины генов содержат такие регуляторные элементы, однако, сегодня лишь единичные случаи патогенных вариантов в малых открытых рамках считывания описаны у пациентов с наследственными заболеваниями. Специалисты лаборатории с помощью биоинформатического анализа выявили 83 варианта, изменяющих структуру малых открытых рамок считывания. Далее они выбрали варианты для экспериментального исследования их патогенного механизма. По результатам комплексного анализа выделили три типа структурных изменений. Дальнейшее исследование каждого типа позволило сделать выводы для корректной интерпретации вариантов в малых открытых рамках считывания. Во-первых, интерпретация патогенности вариантов не может проводиться без оценки последовательности Козак. Во-вторых, необходимо оценивать наличие альтернативных старт-кодонов в кодирующей последовательности. В-третьих, вариант в малой открытой рамке считывания может быть патогенным, даже, если рамка не перекрывает кодирующую последовательность и не отмечается удлинения N-конца белка.

Игорь Андреев, аспирант лаборатории функционального анализа отдела функциональной геномики представил доклад «Исследование цис-регуляторных элементов сплайсинга гена SCN1A».

Нарушения сплайсинга являются ведущей причиной развития многих наследственных заболеваний. Значительную роль в его регуляции играют цис-регуляторные элементы: интронные и экзонные, энхансеры и сайленсеры. Сегодня эти регуляторные элементы плохо исследованы, при этом их изучение может открывать широкие возможности для разработки методов лечения наследственных болезней. Работа специалистов лаборатории посвящена гену SCN1A, кодирующему альфа-субъединицу потенциал-зависимого натриевого канала. Патогенные варианты в нем – одна из частых наследственных причин моногенных эпилепсий, в частности, синдрома Драве. Однако, несмотря на высокую частоту SCN1A-ассоциированных эпилепсий, в литературе практически отсутствуют данные о регуляции сплайсинга в этом гене. Целью работы стало исследование экзонных цис-регуляторных элементов сплайсинга на примере 11 экзона. В процессе работы создано 15 конструкций с делециями 11 экзона, которые позволили впервые картировать 5 экзонных энхансеров и 4 сайленсера сплайсинга. Дополнительно с помощью антисмысловых олигонуклеотидов специалисты подтвердили роль выявленных энхансеров. Функциональный анализ описанных в литературе вариантов позволил установить, что четыре варианта были аннотированы неверно, как миссенс варианты, тогда как на самом деле нарушают последовательность энхансеров сплайсинга и являются регуляторными.

Второе место

Евгения Климова, младший научный сотрудник лаборатории некодирующих вариантов генома отдела функциональной геномики представила доклад «Влияние вариантов в малых открытых рамках считывания на эффективность трансляции белка на примере гена HR».

Объектом исследования стали малые открытые рамки считывания, которые располагаются в 5’ нетранслируемой области гена НР. Ген кодирует белок Hairless, который участвует в цикле роста волос. Варианты в кодирующей последовательности приводят к алопеции или атрихии, а варианты в 5’ некодирующей последовательности – к гипотрихозу Мари-Унны. Специалисты лаборатории проверили гипотезу, выдвинутую в 2009 году о том, что со второй рамки считывания синтезируется функциональный пептид, ингибирующий трансляцию основного белка НР. В результате экспериментов гипотеза не подтвердилась, однако были получены новые результаты, которые позволили предположить молекулярный механизм развития гипотрихоза Мари-Унны.

Дарья Шерстюкова, младший научный сотрудник лабораторий нейрогенетики и некодирующих вариантов генома представила доклад «Подходы в диагностике пациентов с миодистрофией Ландузи-Дежерина 1 и 2 типов».

Ландузи-Дежерина 1 и 2 типов клинически не различимы, однако их молекулярные механизмы различны и требуют разных подходов к диагностике. До недавнего времени специалисты могли диагностировать только первый тип заболевания и выявлять патогенные варианты в генах-модификаторах хроматина. Ученые МГНЦ разработали методики, позволяющие подтвердить диагноз «миодистрофия Ландузи-Дежерина 2 типа», а также разработали маркеры, повышающие эффективность преимплантационной диагностики этого заболевания. На сегодняшний день в реестре МГНЦ 374 пациента с миодистрофией Ландузи-Дежерина, за последние два года 1 тип заболевания подтвержден у 211 человек, 2 тип у 13 человек.

Третье место

Дмитрий Субботин, научный сотрудник лаборатории нейрогенетики представил доклад «Клинико-генетические характеристики наследственных нервно-мышечных болезней с изолированным дистальным двигательным дефицитом».

Клинические гипотезы лежат в основе успеха ДНК-диагностики, поэтому целью исследования стали клинико-генетические характеристики и дифференциально-диагностические признаки дистальных нейропатий и миопатий. По результатам молекулярных исследований в набранной группе пациентов диагноз дистальных миопатий подтвержден у 85% человек, диагнозы дистальных моторных нейропатий у 77%. Специалисты обратили внимание, что дебют нейропатий происходит в более раннем возрасте. Также выявлены признаки, которые врач может использовать для клинической дифференциальной диагностики дистальных моторных миопатий и нейропатий. Среди них – оценка поражения проксимальных мышц ног, оценка состояния мышц шеи и короткого разгибателя пальцев стоп. Также проведен анализ степени и паттерна поражения нижних конечностей по данным МРТ и выявлены характерные для нейропатий и миопатий паттерны поражения мышц. Кроме того, в ходе переанализа данных секвенирования выявлены редкие типы генетических вариантов, что позволило подтвердить диагноз молекулярно-генетическими методами в 10 случаях.

Екатерина Бычкова, научный сотрудник лаборатории эпигенетики представила доклад «Дифференциальная диагностика синдромов парциального гигантизма и сосудистых мальформаций».

Эти синдромы – гетерогенная группа болезней, обусловленная вариантами, зачастую мозаичными, в генах сигнальных путей, регулирующих процессы клеточного роста, пролиферации и ангиогенеза PIK3-AKT-mTOR и RAS-MARK. Патогенные варианты приводят к активации пути и проявлениям заболевания. Явление мозаицизма и участие генов, регулирующих идентичные процессы, приводит к фенотипической гетерогенности и трудностям дифференциальной диагностики. Среди этих заболеваний наиболее часто встречается спектр синдромов избыточного роста, ассоциированных с вариантами гена PIK3CA. Для этих синдромов есть таргетный препарат, поэтому молекулярная постановка диагноза важна для назначения лечения. Результаты работы показали, что исследование таргетной панели генов, ассоциированных с синдромом избыточного роста и сосудистых мальформаций, методом NGS с высокой глубиной покрытия обеспечивает диагностическую эффективность при заболеваниях, связанных с соматическим мозаицизмом. Основной вклад в генетический спектр синдромов парциального гигантизма и сосудистых мальформаций вносят варианты в гене PIK3CA, однако выявление широкого спектра вариантов в других генах подтверждает необходимость комплексного анализа. Наибольшая частота выявленных вариантов наблюдается у пациентов с синдромальными формами заболевания, а группа изолированных сосудистых мальформаций оказалась наиболее генетически гетерогенной.

Также Ученый совет МГНЦ отметил доклады:

Ольги Володиной, научного сотрудника лаборатории редактирования генома «Создание модификаций системы PEmax с использованием нуклеаз FEN1 и EXO1 для повышения эффективности праймированного редактирования».

Валерии Ковальской, научного сотрудника ЦКП «Геном» «Молекулярно-генетическая структура гипогидротических эктодермальных дисплазий у российских больных».

Маргариты Шаровой, научного сотрудника Научно-консультативного отдела, врача-генетика лаборатории молекулярно-генетической диагностики № 3 «Псевдо-рецессивный фенотип поликистоза почек с пренатальным дебютом».

Екатерины Малышевой, биоинформатика группы диагностики заболеваний с неустановленной генетической причиной «Интерпретация генов со смещенным распределением lof».

Екатерины Воронцовой, врача клинической лабораторной диагностики лаборатории ДНК-диагностики «Транслокации с участием гена DMD как причина развития клинической картины дистрофинопатии у женщин».

Софьи Ионовой, научного сотрудника лаборатории генетической эпидемиологии «Преимущество использования метода полногеномного секвенирования для диагностики альбинизма».