Описан новый молекулярный механизм развития анемии Даймонда-Блекфена

Совместная работа сотрудников ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и лаборатории функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ» опубликована в журнале Clinical Genetics (Q2, IF 4,296).

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - редкая форма врожденной эритроцитарной аплазии, характеризующаяся снижением количества эритроидных предшественников в костном мозге. Заболевание проявляется в младенчестве тяжелой макроцитарной (реже нормоцитарной) анемией, часто сопровождается врожденными аномалиями и пороками развития. Около половины случаев АДБ – семейные, наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и различной экспрессивностью даже в пределах одной семьи.

Наиболее частой генетической причиной АДБ являются патогенные варианты в генах, кодирующих рибосомные белки. Так, у порядка 25% больных АДБ были обнаружены патогенные варианты в гене RPS19. Также описаны варианты в генах эритроидного фактора транскрипции (GATA1), фактора созревания рибосом (TSR2) и эритропоэтина (EPO).

Сотрудниками ДГОИ им. Дмитрия Рогачева было выполнено секвенирование экзомов четырех членов семьи, в которой у двоих сыновей была диагностирована АДБ. В результате у обоих сыновей был обнаружен вариант NM_001011.4:c.-19+1G, расположенный в донорном сайте сплайсинга первого некодирующего экзона гена RPS7. Данный вариант был также обнаружен у их отца, причиной смерти которого стало развитие миелодиспластического синдрома. Поскольку варианты в 5’UTR генов рибосомных белков недостаточно изучены, патогенность найденного варианта оставалась под вопросом, однако дополнительный поиск вариантов в АДБ-ассоциированных генах не дал результатов.
Для установления патогенности варианта сотрудниками лаборатории функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ» был проведен in vitro функциональный анализ с использованием минигенных конструкций, экспрессирующей участок гена RPS7. Было показано, что вариант c.-19+1G нарушает нормальный сплайсинг первого интрона в 5’UTR гена RPS7, что приводит к значительному снижению экспрессии мРНК и белка.

Таким образом, были получены убедительные доказательства патогенности варианта NM_001011.4:c.-19+1G>T в гене RPS7.

Описанный молекулярный механизм патогенности впервые был выявлен у пациентов с АДБ, что позволяет расширить спектр патогенных вариантов, лежащих в основе данного заболевания.

Подробнее со статьей можно ознакомиться здесь: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cge.14221