История диагностики СМА

История диагностики спинальной мышечной атрофии 5q (СМА) началась в МГНЦ в начале 90-х годов. В 1992 году учреждение было переименовано из Всесоюзного научного медико-генетического центра АМН СССР в Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук. СМА стала одним из первых наследственных заболеваний, для которого была разработана молекулярная диагностика. Об истории этого процесса рассказал заведующий лабораторией ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, профессор кафедры молекулярной̆ генетики и биоинформатики Института высшего и дополнительного профессионального образования МГНЦ, член-корреспондент РАН, ведущий в стране специалист в области молекулярной генетики и ДНК-диагностики наследственных заболеваний человека Александр Поляков.

В начале 1990-х годов диагноз «спинальная мышечная атрофия 5q» ставился по клиническим признакам. Картировали только локус на длинном плече хромосомы 5, но не был известен конкретный ген, варианты в котором приводят к болезни, поэтому прямая диагностика была невозможна. В зависимости от клинических проявлений заболевание делили на три формы. В то время считалось, что за развитие заболевания ответственны патогенные варианты в нескольких генах, что при тяжелом фенотипе повреждены два гена, а при легком – только один. Такие теории обсуждались на конференции Европейского общества генетики человека. Я отправился на такую конференцию в 1992 году по настоянию коллеги по лаборатории ДНК-диагностики Олега Евграфова как раз для того, чтобы познакомиться с мировыми достижениями в изучении спинальной мышечной атрофии 5q и успехами в ее диагностике.

Вскоре стали известны маркеры, тесно сцепленные с геном, ответственным за возникновение СМА. На их основе на этапе беременности можно было оценить, получил ли плод от родителей те же аллели, что и уже имеющийся больной ребенок, или другие. В том случае, если аллели были те же самые, давался неблагоприятный прогноз. В 1993 году мы стали одной из первых в стране лабораторий, кто внедрил косвенную дородовую диагностику СМА. Без знания молекулярной причины болезни возможности позволяли лишь сообщить семье, которая уже столкнулась со СМА 5q, будет здоров следующий ребенок или нет. Это все, что мы могли делать в тот период, однако мы точно знали, что диагностика этого тяжелого социально значимого заболевания должна стать более информативной и более точной. В то время у нас не возникало даже мысли о том, что СМА 5q возможно будет лечить. У семей был только один способ родить здорового ребенка – пройти дородовую диагностику. В год к нам приходило около 50 семей, диагноз подтверждался примерно в четверти случаев. Пациенты обращались к врачу-неврологу МГНЦ Елене Леонидовне Дадали, в сотрудничестве с ней удалось поставить диагностику СМА на поток, впоследствии она стала ведущим экспертом по наследственным нервно-мышечным заболеваниям.

Очень быстро мы вместе с зарубежными коллегами заметили, что с методом косвенной диагностики по сцепленным маркерам что-то не так. В гетерозиготном состоянии мы должны были видеть два аллеля, но видели четыре, а в гомозиготном состоянии – два вместо одного. На первых порах никто не мог понять причину этого явления. В 1995 году вышла статья, в которой давалась характеристика гена SMN1 как причины СМА 5q. Тогда стало возможно разгадать загадку с маркерами: все дело в их расположении, они лежат в повторе, из-за SMN2 мы видим в гетерозиготном состоянии четыре аллеля, то есть, два от гена и два от псевдогена.

Довольно быстро удалось установить, что основная причина СМА 5 q – это делеция двух экзонов гена SMN1, 7 и 8. Позже стало известно, что к заболеванию может привести делеция только одного из них. Кстати, Олегу Евграфову пришла идея о том, что именно в 7 экзоне расположен энхансер сплайсинга.

Выявление делеции 7-8 экзонов гена SMN1 как основной причины СМА 5q открыло новые возможности. Мы стали подтверждать на молекулярном уровне диагноз, установленный по клиническим признакам, а также выявлять гетерозиготных носителей.

Причины болезни не могут ограничиваться только одним типом патогенных вариантов, было очевидно, что необходимо исследовать весь спектр мутаций гена SMN1. В нулевые годы мы одними из первых в стране стали искать новые варианты последовательности ДНК при СМА 5q – точковые варианты. В то время удалось выявить около 40 пациентов, у которых причина болезни – делеция в сочетании с точковой мутацией.

В начале 2000-х годов совместно с заведующей лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ Реной Абульфазовной Зинченко провели популяционные исследования СМА 5q. Первым регионом стала Республика Удмуртия. Нам удалось установить, что частота гетерозиготных носителей патогенных вариантов в гене SMN1 в этом регионе выше, чем в среднем по России. Частоту встречаемости заболевания в Удмуртии мы оценили примерно в 1 случай на 2000 человек, в то время как в целом по России этот показатель был 1:7000. Уже много позже, в 2023 году, расширенный неонатальный скрининг подтвердил наши данные. Действительно, частота СМА в Удмуртии выше, чем в среднем по России. Получается, что наши первые, не совсем совершенные на тот момент методы, позволили сделать правильные выводы. Теперь благодаря скринингу больные даже с 1 типом СМА 5q получают своевременный диагноз и лечение.

В начале 2020-х годов стартовали пилотные проекты неонатального скрининга СМА 5q. Сначала в четырех перинатальных центрах в Москве, а затем более масштабный проект охватил 200 000 новорожденных в восьми регионах России. Это дало возможность не только впервые поставить раннюю диагностику на поток, но и назначать детям появившееся патогенетическое лечение. Я помню, что впервые услышал об успехах нового препарата на конференции, посвященной СМА 5q, в Париже в начале 2020 года. Врачи демонстрировали видео, как дети с этим диагнозом забираются по шведской стенке – о таком результате мы не могли даже мечтать.

Мы живем в фантастическое время: нам удалось перейти от косвенной дородовой диагностики СМА к лечению, и это произошло за 30 лет – ничтожный по меркам истории срок. Сегодня мы знаем, что разрабатываются генотерапевтические препараты примерно для 50 моногенных заболеваний, порядка 2000 препаратов находятся на различных этапах клинических исследований. Мы надеемся, что такие болезни как мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, кальпаинопатия, мерозин-дефицитная мышечная дистрофия могут повторить судьбу СМА 5q, и мы увидим успехи уже не только диагностики, но и лечения. Однако для этого необходимо детально исследовать причину и описать спектр патогенных вариантов, характерных для той или иной болезни в нашей стране.

Фото: Елена Либрик https://scientificrussia.ru/articles/to-cto-sejcas-proishodit-v-gennoj-terapii-eto-fantastik