Эксперты МГНЦ приняли участие во II Всероссийской конференции имени В.С. Баранова «Поэзия генома»
Более 580 специалистов из более чем 40 регионов России, а также Азербайджана, Казахстана, Китая, Кыргызстана, Беларуси, Сирии, Узбекистана, приняли участие в конференции «Поэзия генома» в Санкт-Петербурге.
На пленарном заседании с докладом, посвященном геномным и постгеномным технологиям в медицине, достижениям и проблемам диагностики выступил директор Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, академик РАН Сергей Куцев.
Он подчеркнул, что не существует «золотого стандарта» в методах исследований, каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. Выбор теста должен быть за врачом-генетиком.
«Мы не можем отказаться от панельного секвенирования даже при доступности геномных исследований. Панельное секвенирование в клинической практике останется, потому что это позволяет провести исследование быстро и точно. Хочу подчеркнуть роль клинициста, поскольку панели применяются исходя из той картины, которую видит врач. Геномные исследования, выполненные для научных целей, сегодня превалируют над исследованиями, проведенными для клинических целей. Мы понимаем, что в ближайшее время ситуация изменится. Однако полнонегомные методы позволяют поставить диагноз только примерно в 50% случаев. Необходимо обратить внимание на ряд моментов в связи с развитием постгеномных методов исследований. Это изучение некодирующих участков генома, варианты в которых могут приводить к патологическим состояниям. Функциональный анализ вариантов с неясным клиническим значением – это долгосрочная работа, которой необходимо активно заниматься. Анализ вариантов с использованием разработанной в МГНЦ системы мини-генов показал, что некоторые варианты, указанные в базах данных как патогенные, не являются таковыми. Также важно использование модельных организмов для демонстрации влияния вариантов на фенопит, и в нашем центре начата работа по моделированию на рыбках Danio rerio», – рассказал Сергей Куцев.
По его словам, еще одно направление для тех случаев, когда не выявляется молекулярная причина заболевания – исследование конформации хроматина. Глубокое исследование геномных данных и данных о конформационном статусе генома позволит выявить большое количество клинически значимых взаимодействий.
Еще одно важное направление – это изучение гипоморфных аллелей. Один из аллелей характеризуется ослабленной функцией, и варианты, обуславливающие гипоморфность аллеля, это то, что требует изучения. Большое значение в диагностике имеют мультиомиксные подходы: сопоставление данных генома, протеома, транскриптома приносят результаты.
«Искусственный интеллект в биомедицине может помочь в предсказании структуры белков с неизвестной функцией, изучении патогенеза заболеваний, поиске новых терапевтических мишеней, предсказании патогенности всех возможных генетических вариантов с высокой точностью, повышении эффективности диагностики наследственных заболеваний, анализе прогнозов и эффективности лечения, поиске новых генов наследственных болезней, анализе массива геномных и постгеномных данных. Необходимо думать не только об успехах и развивать полногеномные исследования, но и направление, связанное с изучением генома. Это фундаментальные исследования, которые практически сразу выходят в практику, поскольку они касаются конкретных больных. На мой взгляд, это задача медицинской генетики на ближайшее будущее», – поделился своими мыслями академик.
Биоэтика в вопросах репродукции
Этические вопросы обсуждаются во всех разделах медицинской генетики, однако наиболее чувствительны они оказываются в вопросах репродукции, отметила заместитель директора по научной работе Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, председатель Российского общества медицинских генетиков, д.м.н. Вера Ижевская.
Главный этический вопрос, который обсуждается в отношении преконцепционного скрининга – его цели. До середины 80-х годов XX века снижение заболеваемости определенной болезнью обозначалось, как главная цель. Однако это является неявным принуждением супружеских пар к определенному репродуктивному выбору, вменяет в обязанности принять меры и предотвратить рождение больного ребенка. Кроме того, такая цель формирует негативное отношение к ценности жизни людей с этим заболеванием, поэтому она была признана неэтичной, отмечали многие специалисты. Сегодня обсуждается обеспечение репродуктивной автономии отдельных лиц и их семей в качестве главной цели. Выбор у семей-носителей вариантов рецессивных заболеваний может быть шире, включая использование донорского материала, усыновление ребенка или решение отказаться от деторождения. Семейные пары должны быть хорошо проконсультированы и иметь возможность сделать выбор.
«Когда данные тестирования передаются в программы общественного здравоохранения, возникает целый ряд вопросов, на которые необходимо получить ответы до того, как программа будет реализовываться. В первую очередь, кому может быть предложено тестирование, определенным группам риска или же в массовом порядке. Также вопросы о заболеваниях, которые необходимо включить в программы, добровольность или обязательность скрининга, и, наконец, обеспечение доступности тестирования и репродуктивного выбора», – отметила Вера Ижевская.
По ее мнению, ситуация, когда тестирование оплачивается за счет пациента, делает невозможным репродуктивный выбор. Поэтому крайне важно консультирование и получение информированного согласия до проведения теста. Для свободного репродуктивного выбора важно обсуждение всех возможностей. Например, опрос пациентов с глухотой показал: они считают, что включение этого заболевания в программы скрининга повысят уровень стигматизации.
«Семьи, воспитывающие ребенка с заболеванием, входящим в скрининг, могут подвергаться стигматизации и осуждению за то, что не выполнили родительский долг. Также важно достижение равной доступности обследования: если мы можем обеспечить первый шаг, но не второй, то такая программа не должна быть принята, неэтично сообщить супружеской паре о рисках и не предложить им возможность выбора. Например, в Узбекистане с июля 2023 года начат скрининг на носительство СМА среди новобрачных, однако тестирование должны оплачивать сами супруги. Отсюда возникает проблема низкого охвата, кроме того, скрининг не включает ранее заключенные браки. Таким образом внедрение скрининга – это логичный шаг, однако, чтобы получить максимальную пользу в обществе, необходимо подходить к этому виду тестирования максимально ответственно», – считает Вера Ижевская.
От 150 пациентов с муковисцидозом будут переходить во взрослую сеть ежегодно
Сегодня 53% пациентов с муковисцидозом получили диагноз в ходе неонатального скрининга. Пилотный проект скрининга стартовал в 2006 году в отдельных регионах, а по всей России – в 2007 году. Ранняя диагностика позволила изменить к лучшему состояние здоровья пациентов. Благодаря неонатальному скринингу стала известна частота муковисцидоза – по результатам 2022 года это один случай на 7210 человек. Данные регистра пациентов с муковисцидозом говорят о том, что каждый год 150-250 человек будут передавать во взрослую сеть.
Заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза МГНЦ, д.м.н., профессор Елена Кондратьева представила результаты скрининга на муковисцидоз за 18 лет и перспективы изменения алгоритма диагностики.
«Благодаря регистру в научно-клиническом отделе муковисцидоза МГНЦ смогли провести сравнительную оценку показателей здоровья пациентов Московской области с муковисцидозом в двух группах: одним диагноз был установлен по клиническим симптомам до появления неонатального скрининга, другим – в ходе скрининга. В первую группу вошли 75 пациентов, во вторую 182. Всего специалисты проанализировали показатели 257 человек с генотипом F508del\F508del трех возрастных категорий: 2-5 лет, 6-11 лет и 12-18 лет. Оценивались показатели, характеризующие здоровье пациентов и течение заболевания: антропометрические данные, функция внешнего дыхания, микробиотический статус, наличие осложнений. Результаты показывают, что во всех возрастных категориях значительно меняются показатели индекса массы тела, существенно отличается инфицирование синегнойной палочкой. У пациентов 12-18 лет основным достижением является функция внешнего дыхания. Объем форсированного выдоха за секунду в первой группе был 64%, а во второй группе составил 87%», – отметила Елена Кондратьева.
Необходимо совершенствовать алгоритм неонатального скрининга и проводить молекулярную диагностику сразу после получения результатов первого теста на иммунореактивный трипсин, подчеркнула профессор. Пилотный проект такого алгоритма в Московской области показал, что выявляемость заболевания повысилась на 18,2%. Также новый алгоритм позволит снизить психоэмоциональное напряжение в семьях и принесет экономический эффект.
Генетика и нарушения репродуктивной системы
По оценке экспертов, около 15% супружеских пар сталкиваются с проблемами репродуктивного здоровья, и существенный вклад в это вносят генетические факторы. Разработанные в настоящее время клинические рекомендации по обследованию пациентов с нарушениями репродукции не вполне отражают современные научные знания о генетически обусловленных нарушениях репродуктивной системы и не учитывают возможности их диагностики и профилактики, отметил заведующий лабораторией генетики нарушений репродукции МГНЦ, д.м.н. Вячеслав Черных.
Сегодня существуют недостатки в назначении и проведении медико-генетического обследования и консультирования пациентов и супружеских пар, сталкивающихся с репродуктивными проблемами. Решением этой проблемы могут стать расширение клинических показаний для назначения генетического обследования и консультирования в соответствующих клинических рекомендациях. В следующем году выйдут обновленные клинические рекомендации по диагностике и лечению мужского бесплодия, которые в большей степени соответствуют современным знаниям в области генетики мужского репродуктивного здоровья. Для разработки соответствующих клинических рекомендаций по диагностике и лечению женского бесплодия и привычного невынашивания беременности необходимо создавать команды компетентных медиков различных специальностей с участием ведущих генетиков в области репродуктивной генетики.
«Необходимо повышать знания в области репродукции человека врачей-генетиков и лабораторных генетиков, а также медицинских специалистов других специальностей. Клинико-генетическое обследование и медико-генетическое консультирование должны быть неотъемлемыми компонентами комплексного обследования пациентов с нарушениями репродукции, независимо от результатов генетического тестирования», – подчеркнул Вячеслав Черных.
Также он отметил актуальность разработки и внедрения в широкую практику предиктивного тестирования на генетические нарушения репродукции.
Алгоритм поиска комплексных аллелей, влияющих на сплайсинг
В отделе функциональной геномики МГНЦ проведен полногеномный поиск комплексных аллелей сплайсинга, который позволил выявить несколько тысяч таких аллелей. Детальный их анализ показал, что они могут быть как патогенными, так и протективными в зависимости от аллельного состояния. Комплексные аллели могут влиять как на развитие заболевания, так и эффективность терапии. Специалисты провели экспериментальные исследования для десятка таких аллелей, что подтвердило их функциональную значимость. Эта работа позволила создать эффективный алгоритм, повышающий качество диагностики.
«Наша работа показала, что исследованные нами комплексные аллели функционируют в геноме так, как мы предсказали. Результат этой работы должен привести к повышению эффективности диагностики, поскольку до нашего исследования такие комплексные аллели были описаны в небольшом количестве. Нам же удалось разработать систему, которая позволяет выявлять такие аллели с высокой эффективностью», – рассказал в докладе руководитель отдела функциональной геномики МГНЦ, к.б.н Михаил Скоблов.
Алгоритм может применяться для поиска комплексных аллелей в различных генах, в скором времени ожидается публикация, посвященная алгоритму, в международном научном журнале.
Также в рамках конференции «Поэзия генома» состоялись вторая школа «Биобанкирование биологического материала в области репродуктивного здоровья», школа для генетиков «Биоинформатика больших данных», 3-я Всероссийская конференция для молодых ученых «Генофонд и репродуктивное здоровье человека».