«Cодружество без границ»: как прошел II Международный практикум по диагностике и лечению наследственных орфанных болезней

Практикум собрал более 1 000 участников, в том числе, в формате онлайн. В течение двух дней состоялось более 40 круглых столов и секций, посвященных молекулярной диагностике и лечению наследственных болезней. Эксперты обсудили актуальные вопросы онкогенетики, кардиогенетики, диагностику и лечению наследственных болезней обмена веществ, генетику нарушений формирования пола, наследственные неврологические болезни, наследственные болезни с птозом и глазодвигательными нарушениями, организации расширенного неонатального скрининга. Кроме того, прошло четыре мастер-класса по интерпретации данных генетических исследований, а также сессии, на которых специалисты разобрали клинические случаи. Представляем обзор отдельных мероприятий практикума.

Сессия «Поликистоз и не только: почему все не так просто, как нам казалось ранее»

В рамках тематической сессии научный сотрудник научно-консультативного отдела МГНЦ Маргарита Шарова представила доклад «И снова они – гипоморфные аллели. Причина пренатального дебюта PKD1-ассоциированного поликистоза почек».

По ее словам, поликистоз почек входит в группу цилиопатий – заболеваний, для которых характерно нарушение нормальной работы ресничек на поверхности ряда клеток, за счет которых обеспечивается «прием» сигналов из внеклеточной среды. Можно выделить две группы заболевания: аутосомно-доминантный поликистоз и аутосомно-рецессивный поликистоз.

В аутосомно-доминантный поликистоз вклад в заболеваемость вносят гены PKD1 и PKD2. Если говорить про аутосомно-рецессивный поликистоз почек, в этом случае «виновником» чаще всего будет ген PKHD1, рассказала докладчик.

Также Маргарита Шарова представила сравнение по клиническим проявлениям заболевания. При аутосомно-доминантном поликистозе возраст дебюта может быть, как детский, так и взрослый. Артериальная гипертензия проявляется в детском возрасте у 20-40% пациентов. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности развивается у 50% пациентов к 60 годам.

Аутосомно рецессивный поликистоз почек гораздо опаснее. В этом случае возраст дебюта – пренатальный или младенческий. Артериальная гипертензия в детском возрасте у 75% пациентов. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности развивается у 50% пациентов к 20 годам. Характерен сопутствующий фиброз печени. 30% детей умирают в первый год жизни.

«Если рассматривать саму почку, при аутосомно-доминантном поликистозе кисты будут образовываться по ходу всего нефрона: и в дистальном канальце, и в петле, и в собирательных трубочках. При аутосомно-рецессивном – наиболее часто крупные кисты возникают непосредственно в собирательных трубочках», – объяснила разницу эксперт.  

Эксперт рассказала, что в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова провели исследование нескольких семей с поликистозом почек: «В результате для четырех из шести семей была установлена причина более тяжелого фенотипа заболевания поликистоза почек. Выявлено три новых гипоморфных варианта в гене PKD1. Показано более медленное прогрессирование заболевания при наличии псевдорецессивного типа наследования по сравнению с аутосомной рецессией».

Врач-генетик, научный сотрудник ЦКП «Геном» Анна Моргуль с помощью разбора клинических случаев объяснила почему стоит внимательно посмотреть в лицо поликистозу почек.

Тематические круглые столы

Темой круглого стола «Рекомендации ACMG или сострадание. Как врачам сообщать обязательные вещи?» стали этические аспекты общения врача и пациента. В частности, разговор шел о том, как правильно объяснить, что значит выявленное у человека заболевание, как жить с этим диагнозом. Участниками дискуссии стали заместитель директора по научной работе Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, председатель Российского общества медицинских генетиков, д.м.н., доцент Вера Ижевская, научный сотрудник научно-консультативного отдела МГНЦ Маргарита Шарова, врач-генетик, научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ, к.м.н. Петр Васильев и врач-детский кардиолог ФНКЦ детей и подростков ФМБА России, к.м.н. Александра Крутова.

Как отметила Вера Ижевская, эта тема очень актуальная и поднимается практически на всех мероприятиях «Содружества без границ». Эксперты обсуждают, как консультировать пациентов по результатам высокопроизводительного секвенирования. Врач не может просто отправить пациента на анализ. Необходимо объяснить ему и членам его семьи, зачем это делать, какие результаты можно получить, и как потом действовать человеку исходя из результатов исследования, чтобы не ухудшить качество своей жизни.

В рамках круглого стола «Генетика нарушений формирования пола: междисциплинарные решения» заведующий лабораторией генетики нарушений репродукции МГНЦ, д.м.н. Вячеслав Черных представил доклад«Синдром тестикулярной феминизации как случайная находка при обследовании по поводу туберозного склероза». Специалист рассказал об интересном клиническом случае. В МГНЦ обратилась пациентка с клиническим диагнозом «Нарушение формирования пола, синдром нечувствительности к андрогенам. Туберозный склероз».

«В результате проведения полноэкзомного секвенирования у пробанда был обнаружен в экзоне 7 гена AR вариант с.2566>CT, описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гемизиготном состоянии», – поделился подробностями Вячеслав Черных. По результатам тестирования у пациентки заподозрен мужской кариотип.

По мнению эксперта, этот случай подчеркивает важность тщательного обследования пациентов с подозрением на туберозный склероз, учитывая разнообразие клинических проявлений и потенциальные осложнения.

На отдельном круглом столе специалисты рассмотрели наследственные болезни с птозом и глазодвигательными нарушениями.

Ведущий научный сотрудник Научно-консультативного отдела,
врач-невролог, генетик консультативного отделения МГНЦ, к.м.н. Евгения Мельник подчеркнула значимость мультидисциплинарного подхода в диагностике наследственных нервно-мышечных заболеваний.

«Только комплексная оценка данных пациента позволяет минимизировать риск диагностических ошибок. Тщательно проведённый клинический осмотр в сочетании с лабораторно-инструментальными методами исследования обеспечивает постановку точного и обоснованного диагноза. Особое значение имеет тесное взаимодействие специалистов и открытый профессиональный диалог, способствующие выработке оптимальной тактики диагностики и ведения пациента», – отметила Евгения Мельник.

Благодаря эффективной научной работе Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова значительно повысилась эффективность диагностики прогрессирующей наружной офтальмоплегии. Это редкое врожденное нарушение метаболизма, первые проявления которого дебютируют, как правило, в возрасте до 20 лет. Научный сотрудник лаборатории экспериментальной генной терапии наследственных болезней обмена веществ МГНЦ Юлия Иткис подчеркнула, что благодаря усовершенствованной методике появилась возможность поставить диагноз в сложных случаях, а также установить молекулярную причину заболевания у пациентов, обращавшихся за диагностикой несколько лет назад, и патогенный вариант у них не был выявлен. 

Фенилкетонурия стала одним из первых заболеваний, которое стало диагностироваться на доклинической стадии в ходе неонатального скрининга. Расширенный неонатальный скрининг, стартовавший в 2023 году, позволил выявлять мягкие формы гиперфенилаланинемии и фенилкетонурии. Для практикующих врачей самым актуальным остается вопрос результатов генетического исследования и контроля уровня метаболитов. Эксперты круглого стола, посвященного этим заболеваниям, подчеркнули, что, в первую очередь, необходимо ориентироваться на уровень фенилаланина. Даже если молекулярное исследование не выявило второй патогенный вариант у конкретного пациента, но в его организме повышен уровень фенилаланина, пациент нуждается в лечении.

Онкогенетика

Отдельные секции практикума была посвящены современным направлениям в онкогенетике и наследственным онкосиндромам.

В рамках секции «Современные направления в онкогенетике» ведущий научный сотрудник лаборатории эпигенетики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, д.м.н. Татьяна Кекеева прочитала доклад, посвященный разнообразию фенотипов у пациентов с герминальными мутациями в гене RET.

Ген RET имеет большое значение при формировании периферической нервной системы в эмбриогенезе, а в норме он экспрессируется во всех клетках нервной системы – производных нервного гребня (С-клетках щитовидной железы, мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиях). Ген RET активирует сигнальные пути, участвующие в процессах роста и выживания клеток.

Синдромы, ассоциированные с герминальными мутациями в гене RET - относительно редкие заболевания с распространенностью от 1 до 10 случаев на 100 000 человек. Они включают в себя множественную эндокринную неоплазию второго типа А, множественную эндокринную неоплазию второго типа В и семейный медуллярный рак щитовидной железы. Всех их объединяет наличие медуллярного рака щитовидной железы. При этом для синдрома MEN2А характерны проявления в виде феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидных желез, кожного амилоидоза и болезни Гиршпрунга, а для синдрома MEN2В – ганглионевромы слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и марфаноподобный фенотип строения тела.

«Наиболее распространенным является синдром MEN2А, на который приходится более 80% случаев, около 5 % случаев приходится на синдром MEN2В и оставшаяся частота – на семейный медуллярный рак. Частота семейного медуллярного рака щитовидной железы точно не установлена», - рассказала Татьяна Кекеева.

Основное проявление синдромов MEN2А – медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз, синдром Гиршпрунга и ряд других.
При медуллярном раке щитовидной железы пациенты могут жаловаться на опухоли в области шеи, ломоту, боль, одышку, дисфонию, дисфагию, диарею, внезапные ощущения жара и потливость. Для постановки диагноза необходима тонкоигольная биопсия с последующим гистологическим исследованием. По статистике от 10 до 25% медуллярного рака щитовидной железы имеет наследственный характер. По данным выборки специалистов лаборатории эпигенетики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова эта цифра составляет 19%.

Лечение медуллярного рака щитовидной железы включает в себя тотальную тиреоидэктомию и резекцию шейных лимфатических узлов. Если подозреваются наследственные формы, то у носителей рекомендована профилактическая тиреоидэктомия. Ее возраст устанавливается в зависимости от типа мутаций.

«Когда все фенотипические и лабораторные данные указывают на синдром MEN2А, необходимо проводить молекулярно-генетическое тестирование гена RET– при этом возможно секвенирование по Сэнгеру как целого гена, так и секвенирование отдельных экзонов. В случае синдрома MEN2В достаточно посмотреть две частые мутации. Частота выявляемости и чувствительность данного метода достигают более 95%», - отметила эксперт.

В лаборатории эпигенетики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова провели исследование 15 генов гомологичной рекомбинации (HRR), а также других 15 клинически значимых генов у 484 пациенток с HER2-негативным раком молочной железы. Исследование проводили сначала в опухолевом материале, и далее обнаруженную мутацию валидировали на материале крови. В результате исследования установлено, что частота мутаций в генах HRR составила 11%. Наиболее часто среди генов гомологичной рекомбинации мутационные события встречаются в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, ATMиCHEK2.

«При подтверждении мутации в крови мы можем говорить о наследственных формах рака молочной железы. Носительницам патогенных вариантов в генах BRCA1, BRCA2 рекомендовано ежемесячное самообследование молочных желез с 18 лет. Начиная с 25 лет каждые полгода необходимо проходить МРТ молочных желез или маммографию, а также применять другие подходы ранней диагностики для выявления других опухолевых новообразований. В качестве профилактических мер в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России рекомендована риск-редуцирующая мастэктомия в сочетании с сальпинго-оофорэктомией. Тестирование генов BRCA1 и BRCA2 для больных раком молочной железы можно пройти бесплатно как в рамках ОМС, так и в рамках программы ОМГО. У пациенток с гормон-положительным HER-2 негативным, а также трижды негативным раком молочной железы есть возможность бесплатно пройти молекулярное исследование в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова», – подчеркнула Татьяна Кекеева.

Факоматозы

В завершении практикума эксперты обсудили группу заболеваний, относящихся к факоматозам, в частности, нейрофиброматоз. Научный сотрудник Научно-клинического отдела МГНЦ, к.м.н. Петр Васильев озвучил результаты исследования меланоцитов, культивируемых в биобанке Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова. Меланоциты – перспективный биоматериал для диагностики нейрофиброматоза в тех случаях, когда второй патогенный вариант гена NF1 не выявляется в клетках крови. В МГНЦ отработана технология получения образца кожи пациента и постановка диагноза с помощью меланоцитов.

Заведующий лабораторией эпигенетики МГНЦ, д.б.н. Владимир Стрельников подчеркнул значимость грамотной интерпретации вариантов в гене NF1 и их возможных клинических последствий.

«Следует осторожно подходить к попыткам провести клинико-генетические корреляции при терминирующих генетических вариантах, расположенных в участках гена, кодирующих различные домены белка нейрофибромина. Любое расположение такого рода мутаций приводит к полному распаду РНК поврежденного аллеля и, соответственно, развитию клинической картины», – подчеркнул эксперт.

Также эксперты отметили, что ДНК-диагностика не позволяет со стопроцентной эффективностью диагностировать нейрофиброматоз. В МГНЦ отработана методика РНК-диагностики, позволяющая поставить диагноз в сложных случаях.

Подробнее: https://practicum.significonf.com/