X-сцепленный акрогигантизм

Редкое генетическое эндокринное заболевание, характеризующееся ранним началом (от <12 месяцев до 3 лет), быстрым и чрезмерным ускорением линейного роста и увеличением размеров тела из-за смешанных гипофизарных гормонов роста и секретирующих пролактин аденом и/или смешанной клеточной гиперплазии гипофиза. Пациенты с гигантизмом могут иметь сопутствующие акромегалические особенности (например, грубые черты лица, выступающие лобные бугры, прогнатизм, увеличение межзубных промежутков), а также выраженное увеличение кистей и стоп, отек мягких тканей, повышенный аппетит и акантокератодермию.

Распространенность Х-сцепленного акрогигантизма неизвестна. На сегодняшний день описано менее 40 случаев во всем мире. На его долю приходится 10% случаев гипофизарного гигантизма с известной генетической причиной.

Заболевание начинается в раннем младенчестве и может манифестировать даже в неонатальном периоде. Аденома и/или гиперплазия гипофиза приводят к гиперсекреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1. Секреция пролактина повышается практически во всех случаях, и примерно у одной трети обследованных пациентов также наблюдается повышенный уровень циркулирующего соматотропин-рилизинг-гормон (GHRH). Повышенный уровень гормона роста и ИФР-1 приводит к ускорению роста новорожденных, что становится заметным в первые 12 месяцев жизни, а диагноз обычно ставится в возрасте 3 лет. Появление Х-сцепленного акрогигантизма чаще всего носит спорадический характер, однако, были идентифицированы три семьи, где это заболевание было выявлено у матерей и их сыновей. Увеличение роста связано с заметным увеличением размеров рук и ног, а также с увеличением веса и роста. На момент постановки диагноза аденома гипофиза обычно представлена макроаденомой (диаметр >10 мм). Без эффективного вмешательства гипофизарный гигантизм прогрессирует с усугублением степени тяжести, при этом аденома гипофиза продолжает расти. Увеличение роста у таких детей может быть очень заметным по сравнению с их сверстниками (Z-scores от +5 до +8,7 SDS).

Заболевание ассоциировано с повышенной секрецией гормон роста и пролактина из-за развития аденомы и/или гиперплазии гипофиза. Пациенты с Х-сцепленным акрогигантизмом имеют дупликацию на хромосоме Xq26.3, включающую ген GPR101, который значительно сверхэкспрессируется в тканях аденомы гипофиза. Дупликации при Х-сцепленном акрогигантизме могут происходить конститутивно в зародышевой линии женщин и у мужчин, которые наследуют дупликацию от матери. Напротив, спорадические случаи заболевания у мужчин демонстрируют соматический мозаицизм по дупликации Xq26.3, которая включает GPR101.

Из диагностических методов в качестве генетических тестов можно применять сравнительную геномную гибридизацию (aCGH) и цифровую капельную ПЦР.

В раннем детстве гипофизарный гигантизм, вызванный аденомой гипофиза, которая секретирует гормон роста, может быть связан и с другими состояниями, такими как герминальные мутации в гене AIP, синдром МакКьюна-Олбрайта и, в редких случаях, синдром MEN1 или синдром Карни-комплекс. Три семейных случая Х-сцепленного акрогигантизма образуют незначительную генетическую подгруппу семейных изолированных аденом гипофиза (FIPA).

Дупликация региона хромосомы Xq26.3 может передаваться от матерей, имеющих Х-сцепленный акрогигантизм, к сыновьям. Сообщалось о случае пренатальной диагностики, где была выявлена дупликация при проведении биопсии ворсин хориона.

Х-сцепленный акрогигантизм - это Х-сцепленное доминантное состояние. Все пациенты, унаследовавшие микродупликацию Xq26.3, включающую GPR101, от пораженной матери, развивали Х-сцепленный акрогигантизм. На сегодняшний день не описано случаев передачи мутации от отца дочерям. Пациентам с дупликацией Xq26.3, ассоциированной с заболеванием, следует проводить генетическое консультирование, информируя их о 50% -ном риске передачи мутации потомству.

Данное состояние обычно требует комбинированного терапевтического подхода, сочетающего хирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и, в редких случаях, лучевую терапию. Поскольку передняя доля гипофиза может быть сильно поражена аденомой и гиперплазией, раннее эффективное лечение для снижения уровня гормона роста и ИФР-1 до нормального уровня может быть непростой задачей. Во многих случаях требуется помощь радикальной нейрохирургии для обширной резекции пораженной ткани передней доли гипофиза. Остаточная ткань опухоли может привести к длительной сверхсекреции гормона роста и ИФР-1, а значит, к продолжающемуся чрезмерному росту; медикаментозная терапия антагонистом гормона роста (пегвисомантом) может быть эффективна. Однако, гормональный контроль при Х-сцепленном акрогигантизме с помощью терапии аналогом соматостатина обычно неэффективен. Контролировать повышенный уровень пролактина можно с помощью агониста дофамина в низких дозах, например, каберголин. В результате проведения хирургического вмешательства на переднюю долю гипофиза у пациентов с Х-сцепленным акрогигантизмом обычно развивается гипопитуитаризм с участием нескольких гормональных осей (включая ось гормона роста). Из-за послеоперационной дисфункции задней доли гипофиза возможно развитие несахарного диабета, который может носить постоянный характер.

Ранняя диагностика и эффективное лечение Х-сцепленного акрогигантизма может привести к сохранению нормального роста человека. Гипопитуитаризм встречается часто и требует активного лечения в течение длительного периода наблюдения. Текущие и исторические данные предполагают, что появление наиболее высоких людей с гипофизарным гигантизмом в истории ассоциировано с некурируемыми случаями X-сцепленного акрогигантизма.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация