Синдром Ваарденбурга

Редкое генетическое множественное врожденное заболевание, характеризующееся глухотой и дефектами структур, образующихся из нервного гребня, включая аномалии пигментации глаз, волос и кожи. Термин «синдром Ваарденбурга» (СВ) ассоциируется с четырьмя клиническими фенотипами.

Распространенность в мире оценивается в 1/40 000. СВ составляет 2–5% врожденной тугоухости и поражает все этнические группы без гендерных различий. СВ2 является наиболее распространенным подтипом, за которым следует СВ1.

Клинические проявления различаются как внутри одной семьи, так и между семьями. Частые клинические проявления и основные диагностические критерии включают врожденную сенсоневральную глухоту, гетерохромные или гипопластичные голубые радужки, седую прядь на лбу или раннее поседение волос на голове в возрасте до 30 лет и соответствующий семейный анамнез. Дистопия канторум также является основным критерием при СВ1 и СВ3; СВ2 клинически отличается от двух других подтипов его отсутствием. СВ3 также характеризуется дополнительными аномалиями верхних конечностей, такими как гипоплазия опорно-двигательного аппарата, сгибательные контрактуры, синостоз запястья или синдактилия. Малые критерии включают врожденную лейкодермию, синофриз/медиальное разрастание бровей, широкую/высокую переносицу с выступающей колумеллой и гипоплазией крыльев носа. СВ диагностируется как минимум при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев (раннее поседение волос может быть большим или малым критерием в зависимости от подтипа СВ). Синдром Ваарденбурга-Шаха (также известный как синдром Ваарденбурга 4-го типа) характеризуется ассоциацией СВ2 с болезнью Гиршпрунга и должен рассматриваться отдельно из-за связанных с ней осложнений.

СВ генетически гетерогенен. На сегодняшний день идентифицированы болезнетворные патогенные варианты в 6 генах: PAX3 (2q36.1), MITF (3p14-p13), SNAI2 (8q11.21), SOX10 (22q13.1), EDNRB (13q22.3) и EDN3 (20q13.32). Мутации в PAX3 связаны с СВ1 и СВ3, в то время как мутация MITF наблюдается в СВ2 (и СВ4). Дигенное наследование MITF с TYR (или гипоморфным аллелем TYRR402Q) было описано при СВ2 с глазным альбинизмом. Гомозиготные делеции SNAI2 были описаны у двух пациентов с СВ2. TYR влияет на пигментацию и клиническую изменчивость как ген-модификатор при СВ2. Мутации SOX10 обнаружены у пациентов с СВ2 (и СВ4). Некодирующие регуляторные мутации в гене SOX10 способствуют изменчивости гена СВ2 (и СВ4). Мутации в генах EDNRB и EDN3 также были зарегистрированы при синдроме СВ4.

Диагностика основывается на клинических признаках и генетическом тестировании, подтверждающем мутации в ассоциированных генах. Стандартные методы обследования включают аудиометрию, офтальмологическое обследование и МРТ.

Помимо синдрома Ваарденбурга-Шаха (СВ4), дифференциальная диагностика включает синдром Ушера, характеризующийся прогрессирующим пигментным ретинитом; альбинизм, характеризующийся обширными аномалиями пигментации без потери слуха; синдром Бор-Орто-Рико (BOR) с потерей слуха и аномалиями лица, а также поражением почек; и синдром Титца с глубокой потерей слуха и альбинизмом, затрагивающим всю кожу, волосы и глаза.

Антенатальная диагностика возможна при выявлении семейной мутации. Амниоцентез или биопсия ворсин хориона являются стандартными методами получения ДНК плода для генетического тестирования.

Большинство случаев синдрома Гиршпрунга имеют аутосомно-доминантный тип наследования, риск для потомства составляет 50%. При синдроме Гиршпрунга 3 (и 4) иногда наблюдался рецессивный тип наследования. Рекомендуется генетическое консультирование для обсуждения риска рецидива и неполной пенетрантности.

Ведение сосредоточено на симптоматическом лечении. Междисциплинарная помощь и оптимизированное раннее вмешательство (логопедия/слуховые аппараты/кохлеарные импланты). 4-й тип требует специфического лечения и хирургического вмешательства в связи с осложнениями, связанными с болезнью Гиршпрунга.

Прогноз в целом благоприятный, ожидаемая продолжительность жизни нормальная. На качество жизни влияет потеря слуха, коммуникация и социальная адаптация. 4-й тип характеризуется повышенной заболеваемостью и смертностью из-за осложнений, связанных с болезнью Гиршпрунга.