Синдром Костелло

Редкий синдром с умственной отсталостью, характеризующийся задержкой физического развития, низкорослостью, слабостью суставов, мягкой и тонкой кожей и характерными чертами лица. Часто наблюдаются сердечные и неврологические патологии, а также, на протяжении всей жизни существует повышенный риск развития некоторых видов опухолей. Синдром Костелло относится к RAS-патиям – группе состояний, возникающих в результате герминативных точечных мутаций, затрагивающих компоненты сигнального пути RAS-митоген-активируемой протеинкиназы.

По оценкам, во всем мире зарегистрировано 300 пациентов с синдромом Костелло (CS). По имеющимся данным, оценочная распространенность заболевания среди новорожденных составляет от 1/300 000 до 1/1 250 000.

При рождении вес пациентов выше среднего из-за водянки легкой степени тяжести, но потом у них обычно имеются серьезные трудности со вскармливанием и задержка развития. Вышеупомянутые трудности с кормлением обычно требуют установки зонда. В большинстве случаев наблюдается задержка развития в сочетании с низким ростом и легкой или средней степенью умственной отсталости. Признаки включают относительную макроцефалию, грубые черты лица (эпикант, полные щеки, низко посаженные и выступающие ушные раковины, вздернутый кончик носа, большой рот с выступающими губами), вьющиеся или редкие тонкие волосы, дряблая мягкая кожа с глубокими ладонными и подошвенными складками и папилломами (расположенными на туловище, конечностях, в периназальной и/или перианальной области, как правило, в детском возрасте). К особенностям опорно-двигательного аппарата относятся гипермобильность суставов и ульнарная девиация суставов запястья и пальцев, дисплазия тазобедренных суставов и кифосколиоз у пожилых людей. Сердечно-сосудистые проявления включают стеноз легочного клапана, аритмию (эктопическую или мультифокальную предсердную тахикардию), гипертрофическую кардиомиопатию и, в редких случаях, дилатацию аорты. Зарегистрированные неврологические признаки включают гидроцефалию, судороги, мальформацию Арнольда-Киари I типа, сирингомиелию и синдром фиксированного спинного мозга. В более позднем детстве у пациентов часто развивается укорочение ахиллового сухожилия, что может потребовать хирургической коррекции. Часто наблюдается задержка или нарушение полового созревания. Расстройство прогрессирует с возрастом и у пациентов часто появляются признаки преждевременного старения, остеопороза и остеопении. Известно о повышении риска развития солидных злокачественных новообразований (эмбриональная рабдомиосаркома, нейробластома в раннем детстве и переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря в подростковом возрасте) примерно на 10-15%.

Гетерозиготные герминальные мутации в протоонкогене HRAS (11p15.5), который участвует в контроле роста и деления клеток во многих системах органов, приводят к развитию CS. Наиболее частый вариант, приводящий к замене одной аминокислоты на другую, это p.Gly12Ser, который присутствует примерно у 80% пациентов.

Диагноз ставится на основании совокупности клинических признаков, хотя для данного расстройства нет патогномоничных признаков. Диагноз можно подтвердить молекулярно-генетическим тестированием.

Фенотип синдрома Костелло значительно перекрывается с фенотипом синдрома Нунан и кардио-фацио-кожного синдрома, которые также являются РАСопатиями. Другие расстройства, которые следует учитывать при постановке диагноза, включают синдром Беквита-Видемана, синдром Нунан с множественными лентиго (ранее известный как синдром LEOPARD) и синдром Симпсона-Голаби-Бемеля.

Пренатальная диагностика возможна, если патогенная мутация была идентифицирована у пострадавшего члена семьи или, если предполагают диагноз CS у плода, выполняется секвенирование последовательности гена HRAS.

Может быть выявлен аутосомно-доминантный вариант наследования, как правило, из-за доминантных мутаций в статусе de novo. Людям с патогенной мутацией, вызывающей заболевание, следует предлагать генетическое консультирование, информируя их о 50% риске унаследования мутации потомством.

Низкая прибавка в весе и признаки сердечной недостаточности следует лечить в соответствии со стандартными протоколами. Специальные образовательные и инвазивные подходы могут быть использованы для стимулирования интеллектуального развития и при задержке в развитии. Папилломы на лице могут быть удалены с помощью криотерапии или электрокоагуляции. В возрасте 8-10 лет ультразвуковое исследование органов брюшной и тазовой полостей может быть применено для выявления эмбриональной рабдомиосаркомы и нейробластомы. Неопластические осложнения лечат в соответствии со стандартными протоколами. Синдром фиксированного спинного мозга можно подтвердить с помощью методов визуализации. Пациентам с дисплазией тазобедренных суставов следует наблюдаться у ортопеда.

Риск возникновения новообразований и тяжелой гипертрофической кардиомиопатии отрицательно влияет на прогноз. Прогноз варьируется в зависимости от конкретных миссенс-мутаций. В настоящий момент известно о неонатальных летальных и лёгких клинических формах течения заболевания.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет